February 2021

Sobre los adenocarcinomas de pulmón

20/02/21 21:41

En 1.815, Laënnec, el legendario médico francés, el inventor del estetoscopio, según creo recordar, también describió el cáncer de pulmón. Barnard en 1.926 describió lo que vendría a convertirse en el carcinoma de células pequeñas. Los cánceres de células pequeñas tienen un comportamiento biológico bien diferente a los otros, los denominados de células no pequeñas. Estos últimos son un saco de nosologías que incluyen los carcinomas escamosos y los adenocarcinomas (y otros menos comunes). Los cánceres escamosos, en todas partes del organismo, son el resultado de la exposición continua a carcinógenos como tabaco, alcohol, virus, o combinación de las anteriores.

Quiero comentarles algo de los adenocarcinomas broncogénicos. En el 2.021, los adenocarcinomas son el subgrupo más común de cáncer de pulmón. No siempre lo fueron. En la época de los cigarrillos sin filtro, los “matapechos”, como aptamente se denominaban, los cánceres escamocelulares reinaban supremos. Es decir, los que fumaban Pielroja, sufrían de cáncer escamocelular. Cuando el contrabando trajo el Marlboro, y similares, con filtro, la proporción de adenocarcinomas subió. Además, los adenocarcinomas son la histología más frecuente del cáncer de pulmón en no fumadores.

Y el cáncer en no fumadores es relativamente común en el extremo oriente asiático, y sus descendientes, que por razones desconocidas tienden a desarrollar mutaciones en el gen del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). Las dos más comunes son la mutación L858R del exón 21, y la deleción del exón 19 (del19). Estas mutaciones cambian la tirosina kinasa del dominio intracelular de este receptor de factores de crecimiento. La resultante es un receptor constitutivamente activo (siempre prendido) que se encarga de desencadenar una cascada de transducción de señales activando varias vías de señalización como la MAPkinasa y la PI3kinasa. La resultante final, es el fenotipo oncológico: proliferación, metástasis y muerte. Estas células tumorales tienen adicción oncogénica. Es decir, dependen – hasta cierto punto – de la activación constante del EGFR mutado. Los agentes orales anti-EGFR son inhibidores de tirosina kinasa que logran entrar en el sitio activo, bloqueando la activación constitutiva del gen mutado EGFR. Estos agentes logran causar una catástrofe apoptótica en casi todas las células tumorales, resultando en una gran respuesta, con disminución de las masas tumorales. Infortunadamente, al menos en enfermedad metastásica, no se ha logrado que destruyan todas las células tumorales. Por lo tanto, la eventual recaída, progresión y muerte es la regla más que la excepción, aún en pacientes con respuestas duraderas.

Adenocarcinoma es la histología que adoptan los tumores originados en la fusión de los genes ALK/EML4, que también se asocia a una activación aberrante de su tirosina kinasa. Los agentes anti-ALK obtienen tasas de respuesta (reducción súbita del tamaño tumoral) también en casi el 70%, y las respuestas tienden a ser duraderas, incluso años. Según los expertos, un cáncer de pulmón ALK positivo puede esperar vivir unos 70 meses, si tiene acceso a buenos medicamentos (excluido, Colombia que sólo tiene 2).

Adenocarcinoma es también la histología que adoptan los pacientes con mutación de ROS1, otro gen que mutado causa cáncer de pulmón… otra tirosina kinasa, que también responde a terapia dirigida, con inhibidores de tirosina kinasa. Pero, estos no son los únicos: las mutaciones en los genes MET, HER2, BRAF, NTRK, RET. Todos ellos pueden causar adenocarcinomas de pulmón, y cada uno de ellos con terapia dirigida. Con la excepción del BRAF, que es una Ser-Treoinina kinasa, los demás son tirosina kinasas.

El patólogo ve tumor que se origina en las glándulas bronquiales. Pero cada uno de ellos tiene un mecanismo oncogénico distinto. Y, lo más interesante, muchos de ellos con terapia dirigida. Por eso no menciono el KRAS, el más común – indicador casi siempre de tabaquismo. El KRAS es una GTPasa que, en general, se considera no susceptible a manipulación farmacológica. Pero también hay esperanza en ese departamento con la mutación G12C que ya puede ser manipulada farmacológicamente, con resultados preliminares interesantes.

Pero me desvío. Iba en que el patólogo reporta adenocarcinoma. Con inmunohistoquímica se pueden detectar algunas de estas anormalidades. Con FISH se pueden detectar otras. Pero la única forma de detectarlas a todas en forma eficiente es realizar la secuenciación en paralalelo de todos estos genes por medio de técnicas de secuenciación de “próxima” generación (Next-Generation Sequence, NGS, como dicen los angloparlantes).

La frecuencia de mutación de EGFR es del orden del 20%, la del ALK es del 3%, y las otras oscilan entre 0.2-1%, cada una. Son minoría, cierto, pero una minoría egregia que si se detecta puede ser susceptible a tratamiento mucho más eficaz que el que tendrían si no son diagnosticadas. El punto principal que estoy tratando de establecer es que eso que llamamos adenocarcinonoma broncogénico, que se ubica como una sola enfermedad, es en realidad una colección de entidades DISTINTAS que pueden ser identificadas con la tecnología contemporánea. Así lo estipula la reciente recomendación conjunta de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, de los Estados Unidos, así como la Cancer Care Ontario, de Canadá, que dice:

"Todos los pacientes con NSCLC no escamoso deben tener resultados de las pruebas de mutaciones (alteraciones) potencialmente diana antes de implementar la terapia para cáncer de pulmón avanzado, independientemente de las recomendaciones sobre el tabaquismo, cuando sea posible, siguiendo otras pautas de pruebas de alta calidad existentes. La mayoría de los pacientes deben recibir terapia dirigida para estas alteraciones: las terapias dirigidas contra fusiones ROS-1, mutaciones BRAF V600e, fusiones RET, mutaciones de omisión del exón 14 MET y fusiones NTRK deben ofrecerse a los pacientes, ya sea como terapia inicial o de segunda línea cuando no sea así. dado en la configuración de primera línea. Las recomendaciones nuevas o revisadas incluyen las siguientes: Osimertinib es el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (deleción del exón 19, exón 21 L858R y exón 20 T790M); alectinib o brigatinib es el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con fusiones de linfoma cinasa anaplásico. Por primera vez, hasta donde sabemos, la guía incluye recomendaciones sobre alteraciones de RET, MET y NTRK…" (1),

Pero, de qué sirve detectarlas si sólo unas pocas se pueden tratar eficazmente en Colombia?. Muchos de los medicamentos de terapia dirigida en cáncer de pulmón NO están disponibles en nuestro país. Además, aún si están disponibles, las barreras de acceso interpuestas por la nación y las aseguradoras determinan que sólo una minoría selecta de pacientes logra recibirlos, y beneficiarse, contribuyendo a la brecha de supervivencia cada vez más marcada entre los países avanzados y nosotros. Sin NGS, no se detectan, y con NGS no se pueden tratar, dirán los nihilistas. Podríamos decir que el NGS no se necesita porque no le va a servir a los pacientes. Yo digo que el NGS se necesita porque no podemos capitular y dejar que pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento no lo reciban. Debemos dar la lucha, un paciente a la vez, hasta que la esposa de algún ministro sufra alguna de estas mutaciones, y todos vean la luz.

Referencia
1. Hanna NH, Robinson AG, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Feb 16:JCO2003570. doi: 10.1200/JCO.20.03570. Epub ahead of print. PMID: 33591844.

Teorema de Bayes - Primera parte: el concepto

06/02/21 11:50

El teorema de Bayes describe la probabilidad de un evento, basado en el conocimiento previo de las condiciones que podrían estar relacionadas con él. Eso suena convoluto, algo complicado. Pero es uno de los conceptos más importantes que debe dominar el médico contemporáneo. Voy a tratar de explicarlo con un ejemplo.

Primero, supongamos que en una población dada, el 40% tiene enfermedad metastásica. Segundo, supongamos que un test tiene una precisión del 100% para detectar las metástasis, y es normal en el 100% de los que no tienen metástasis. Si la población es de 1000, encontraremos que los 400 pacientes que tienen metástasis van a ser identificados por un test positivo. También muy importante, los 600 que no tienen metástasis, van a tener un test negativo. Esta situación es ideal, pues el test tiene un desempeño perfecto. Ello ocurre porque tanto la sensibilidad como la especificidad son del 100%. Recordemos, sensibilidad es la capacidad de un test de detectar la condición cuando la hay (verdaderos positivos). Especificidad es la capacidad de un test para identificar correctamente los que no tienen la condición (verdaderos negativos). Estos dos parámetros están disponibles para prácticamente todos los tests en medicina. Infortunadamente, en medicina, ningún test tiene 100% de sensibildad y 100% de especificidad.

Supongamos que el test sólo detecta el 90% de las personas enfermas, y adjudica como enfermas a 10% de quienes no tienen la condición. Dicho de otra manera, tiene sensibilidad y especificidad cada una del 90%. Nos encontramos con el siguiente escenario:

Verdaderos positivos: 90% de los 400 que tienen metástasis, o sea 360.
Falsos positivos: 10% de los 600 que no tienen metástasis, o sea 60.
Falsos negativos: 10% de los 400 que tienen metástasis, o sea 40.
Verdaderos positivos: 90% de los 600 que no tienen metástasis, o sea 540.

Vamos a suponer que nos interesa detectar los verdaderos positivos. O sea, la probabilidad de que el test sea positivo, en presencia de enfermedad metastásica. A eso lo llamamos la probabilidad condicionada y se denota P(A∣B) dónde la A se refiere la presencia de metástasis, y B se refiere a un test positivo.

Bayes encontró en el siglo XVIII una fórmula para encontrar P(A∣B). Antes de enunciarla, miremos qué debe tener. En el denominador, por supuesto, debe tener la P(B), que es la frecuencia del test positivo.

El numerador debe ser una función de P(A), la prevalencia de metástasis en el grupo. Pero estamos interesados, repito, en la proporción de tests positivos que realmente indican enfermedad. Esos los representamos así: P(B∣A). Se lee la probabilidad de metástasis, dada la condición de un test positivo. Bayes conectó esos componentes en su fórmula, así:

P(A∣B) = P(B∣A)*P(A)/P(B).

Si la resolvemos con el ejercicio propuesto nos da:

P(A∣B) = (360/400 * 400/1000) / ((360 + 60)/1000)
P(A∣B) = 0.9 * 0.4 / 0.42
P(A∣B) = 0.85

La probabilidad condicionada (revisada) de metástasis pasa al 85% cuando el test es positivo.

Miremos ahora con detenimiento el numerador. P(B∣A) es lo mismo que sensibilidad, y P(A) es la prevalencia (también conocida como probabilidad pre-test o probabilidad a priori)

P(A∣B) = sensibilidad * prevalencia / P(B).

Esto nos facilita mucho los cálculos, porque la sensibilidad es algo que está disponible, y la prevalencia es algo que es también estimable. El reto ahora es encontrar el P(B), pues ese número no nos lo dan así de simple. Recordemos que P(B) es la probabilidad de tener un test positivo. P(B) incluye los verdaderos positivos, que ya vimos es sensibilidad * prevalencia, más la probabilidad de falsos positivos, que se calcula así (1-especificidad)*(1-prevalencia).

P(B) = (sensibilidad * prevalencia) + (1-especificidad) * (1-prevalencia).

Al sustituir P(B) por su equivalente, queda:

P(A∣B) = sensibilidad * prevalencia / ((sensibilidad * prevalencia) +(1-especificidad) * (1-prevalencia)).

Como mencionamos, la sensibilidad es 0.9, la prevalencia es 0.4, la especificidad es 0.9, y la proporción de pacientes que no tienen metástasis es 1-40%, o sea, 60% (o 0.6). Vamos a resolverlo paso a paso:

P(A∣B) = 0.9 * 0.4 / ((0.9 * 0.4) + (1-0.9) * (1-0.4))
P(A∣B) = 0.9 * 0.4 / ((0.9 * 0.4) + (0.1) * (0.6))
P(A∣B) = 0.36 / ((0.36) + (0.06))
P(A∣B) = 0.36 / 0.42
P(A∣B) = 0.85

Se lee entonces que la probabilidad de metástasis dado un test positivo es de aproximadamente 85% cuando la prevalencia de metástasis es del 40%, y el test tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 90%, respectivamente. Esto es lo que llamamos VALOR PREDICTIVO POSITIVO (VPP, o PPV por sus siglas en Inglés). En otras palabras, cuando el test es positivo la probabilidad de metástasis pasa del 40% que es la de la población en cuestión, a 85%. Eso es lo que llamamos la probabilidad revisada.

Solicito al lector un poco de paciencia, porque la magia no ha comenzado. Veamos qué implicaciones tiene un test negativo en ese mismo grupo. En vez de buscar la probabilidad de metástasis con el test negativo, se busca ahora la probabilidad de NO metástasis con el test negativo. Re-construyamos la ecuación de Bayes con ese objetivo:

P(A∣B) será entonces la probabilidad de no metástasis cuando el test es negativo. En el numerador se incluye la probabilidad de no metástasis P(A) que es 1-0.4, o 0.6. Y se calcula teniendo en cuenta que la probabilidad de un test verdaderamente negativo es la especificidad. En este caso, 0.9. El numerador completo se construye así: especificidad multiplicada por el número de pacientes que NO tienen metástasis (1-prevalencia).

En el denominador deben incluirse todos los resultados negativos del test, que incluyen el numerador (los verdaderos negativos), más todos los falsos negativos que se calculan multiplicando prevalencia * (1-sensibilidad).

La fórmula queda:

P(A∣B) = especificidad * (1-prevalencia) / ((especificidad * (1-prevalencia) + (1-sensibilidad) * prevalencia))

Desarrollemos,

P(A∣B) = 0.9 * (1-0.4) / ((0.9 * (1-0.4) + (0.1 * 0.4))
P(A∣B) = 0.9 * 0.6 / ((0.9 * 0.6 + (0.1 * 0.4))
P(A∣B) = 0.54 / ((0.9 * 0.6 + 0.04)
P(A∣B) = 0.54 / (0.54 + 0.04)
P(A∣B) = 0.54 / 0.58
P(A∣B) = 0.54 / (0.54 + 0.04)
P(A∣B) = 0.93

Se concluye que la probabilidad (revisada) de no tener metástasis cuando el test es negativo (con los parámetros ya estipulados) pasa del 40% al 7% (1-0.93). A esto se le llama VALOR PREDICTIVO NEGATIVO (o VPN, o NPV por sus siglas en Inglés).

Observe que un test con estas características ayuda tanto si es positivo o negativo cuando la prevalencia de la condición está en el 40%. Si es positivo, la probabilidad de metástasis es 85%, y si es negativo se baja a 7%. Recapitulemos, con las dos fórmulas que se han derivado:

VPP = sensibilidad * prevalencia / ((sensibilidad * prevalencia) +(1-especificidad) * (1-prevalencia))

VPN = especificidad * (1-prevalencia) / ((especificidad * (1-prevalencia) + (1-sensibilidad) * prevalencia))

Todo esto se puede lograr con 3 variables: sensibilidad, especificidad y prevalencia. Las dos primeras son relativamente objetivas y fáciles de obtener ¿Qué pasa con la prevalencia? ¿Qué sucede si la prevalencia de la enfermedad no es del 40%, sino del 4%? ¿Es decir, 10 veces menos frecuente?

VPP = 0.9 * 0.04 / ((0.9 * 0.04) + (1-0.9) * (1-0.04)) = 27%
VPN = 0.9 * (1-0.04) / ((0.9 * (1-0.04) + (0.1 * 0.04)) = 99.5%

La probabilidad revisada con un test positivo es 27%. Es decir, la probabilidad de metástasis pasa de 4% a 27%. Como se observa, si la probabilidad inicial de enfermedad es baja, un test positivo es más probable que sea un error que un verdadero positivo. Por otro lado, la probabilidad revisada si el test es negativo pasa de 4% a 0.5%. En otras palabras, un test negativo es bastante útil para descartar la enfermedad, en este escenario.

¿Qué pasa si la prevalencia de la condición es 90%? ¿Cómo nos cambian los números?

La probabilidad revisada en caso de un test positivo pasa de 90% a 98.78%. En caso de ser negativo, baja de 90% a 50%.

Para facilitar los cálculos, propongo este algoritmo en Python ( https://repl.it/@mauriciolema/Bayes2#main.py )

print("Teorema de Bayes")
sensibilidad = float(input("Sensibilidad 0-1: "))
especificidad = float(input("Especificidad 0-1: "))
p_priori = float(input("Prevalencia 0-1: "))
falsa_alarma = (1-especificidad)
ppv = sensibilidad * p_priori /((sensibilidad * p_priori) + (falsa_alarma *(1-p_priori)))
npv = (especificidad * (1-p_priori)) / (((especificidad * (1-p_priori)) + ((1-sensibilidad) * p_priori)))
print("Valor predictivo positivo (VPP) (%): ")
print (round(ppv*100,2))
print("Valor predictivo negativo (NPV) (%): ")
print (round(npv*100,2))

Veamos cómo se comportan los valores VPP y VPN a medida que vamos modificando la prevalencia progresivamente, en incrementos de 1% ( https://repl.it/@mauriciolema/PPVNPVrange0100 ).

print("Teorema de Bayes")
sensibilidad = float(input("Sensibilidad 0-1: "))
especificidad = float(input("Especificidad 0-1: "))
falsa_alarma = (1-especificidad)

for x in range(101):
p_priori = x/100
ppv = sensibilidad * p_priori /((sensibilidad * p_priori) + (falsa_alarma *(1-p_priori)))
npv = (especificidad * (1-p_priori)) / (((especificidad * (1-p_priori)) + ((1-sensibilidad) * p_priori)))
print("prevalencia: " + str(p_priori))
print("PPV: " + str(round(ppv*100,2)))
print("NPV: " + str(round(npv*100,2)))
print()

(Nota: justificar todas las líneas por debajo del for en el loop anidado).

A continuación, se observa el PPV de 0 a 100, con incrementos en la prevalencia del 10%, p de 0 a 1:

Sensibilidad 0-1: .9
Especificidad 0-1: .9
0.0 - 0.0
0.1 - 50.0
0.2 - 69.23
0.3 - 79.41
0.4 - 85.71
0.5 - 90.0
0.6 - 93.1
0.7 - 95.45
0.8 - 97.3
0.9 - 98.78
1.0 - 100.0

Y un ejercicio similar para el NPV:

Sensibilidad 0-1: .9
Especificidad 0-1: .9
0.0 - 100.0
0.1 - 98.78
0.2 - 97.3
0.3 - 95.45
0.4 - 93.1
0.5 - 90.0
0.6 - 85.71
0.7 - 79.41
0.8 - 69.23
0.9 - 50.0
1.0 - 0.0

Como se observa, aún con tests con muy buen comportamiento diagnóstico, la prevalencia es determinante. Y es ahí donde radica la verdadera importancia del teorema de Bayes, pues los exámenes son útiles dependiendo del contexto dónde se realizan. Si el diagnóstico es casi seguro, los exámenes son frecuentemente innecesarios. En este escenario, un test negativo, es probablemente un falso negativo. Por otro lado, si la prevalencia es poco común, un examen positivo probablemente indica un falso positivo. Los exámenes diagnósticos son útiles cuando la probabilidad a priori (prevalencia) se ubica cerca a la mitad. En ese punto, un examen positivo, permite establecer el diagnóstico con gran certidumbre; y un examen negativo, permite descartarlo, también con gran certidumbre.

Una analogía que me ha sido de utilidad, es considerar la Gestalt, el entorno, con la importancia que se merece. Si tu estás peleando con tu novio todo el tiempo, y lo ves con otra… lo más probable es que te esté siendo infiel. Y si la otra es bien bonita, la probabilidad se sube dramáticamente. En cambio, si tu relación con tu novio es PERFECTA, y lo ves hablando con otra; probablemente, le está preguntando algo. Y si la otra es bien poco atractiva, lo más probable es que efectivamente, sólo le esté pidiendo direcciones para llegar a ti (doy disculpas a los no incluidos en la analogía… ahora que somos tan políticamente correctos…).

Expectativas irrazonables: ¿qué le podemos pedir a la tamización contra el cáncer?

01/02/21 14:47

De 100 muertos en Colombia, 31 son por enfermedades circulatorias y 19 fallecen por cáncer. A su vez, ese 19% se subdivide en cánceres de próstata, mama, pulmón, colo-rectal y cérvix, con una participación del 16.6%, 16.07%, 12.4%, 9.8% y 9%, respectivamente. Todos ellos tienen en común que son susceptibles a exámenes de tamización. O sea, casi 2/3 de los fallecimientos por cáncer en Colombia ocurren por causas que, al menos en teoría, podrían ser susceptibles a detección precoz, con potencial impacto en la supervivencia. ¿Cuál supervivencia? ¿La general, la de toda la población? ¿o la cáncer específica?

Recientemente, se ha hecho una crítica acerba (look it up) a la tamización por parte de filósofos de la medicina que con argumentos muy contundentes implantan desconfianza en los beneficios de la tamización. Sus argumentos se basan en que la adopción de programas masivos de tamización contra el cáncer, no se traducen en una mejor supervivencia de la población general. De hecho, sólo la tamización para grandes fumadores para cáncer de pulmón ha demostrado un incremento en la supervivencia general. Las otras tamizaciones sólo mejoran, en el mejor de los casos, la supervivencia cáncer específica. Incluidos en este grupo son la tamización para cáncer de cérvix uterino y cáncer de colon y recto. Como no incrementan la supervivencia general, aducen los filósofos, no deberían ser recomendados. Yo, que no soy filósofo, sino médico, me pregunto: qué magnitud de beneficio en el control de cáncer de colon y recto o de cérvix se requeriría para observar un impacto apreciable en la mortalidad general cuando ellos constituyen el 18.8% de las muertes por cáncer. Es decir, 18.8% del 19%... Para que no se fatiguen calculando: el 3.5% de las muertes generales. Pregunto yo, ¿es razonable esperar un impacto en la mortalidad general con una disminución de 20-65% que se obtiene en la mortalidad cáncer específica con técnicas de tamización utilizadas en estas enfermedades? Mi respuesta es: no es razonable. La supervivencia general nunca ha sido el desenlace con el que se mide la eficacia de la tamización. Debemos conformarnos con demostrar mejoría en la supervivencia cáncer específica, como un argumento suficiente para considerar su adopción.

¿Qué pasa con la tamización para cáncer de próstata y cáncer de mama? Se trata aquí de dos situaciones particulares que han obligado a derramar mucha tinta. Voy a resumirlo lo mejor que puedo. Arranco por decir que se trata de dos situaciones distintas. En el caso del cáncer de próstata con antígeno específico de próstata, hay una aceptación casi universal de que su beneficio, aún en mortalidad cáncer específica, es cercano a nulo. Es decir, si se practica tamización o no, la supervivencia por cáncer de próstata va a ser esencialmente idéntica. Aunque no lo pienso sustentar aquí, los que saben dicen que realizar tamización para cáncer de próstata en mayores de 70 años se asocia a mayor daño – no mayor beneficio. ¿Significa ello que debemos abandonarlo? Significa, creo yo, que se le debe explicar eso al paciente, para que se decida de común acuerdo. Porque puede que no le funcione a la población, pero puede funcionarle a una persona individual. El segundo caso es más interesante. La mamografía de tamización viene siendo estudiada, amada y odiada, desde hace décadas. Existen estudios que muestran que la mamografía de tamización sólo aumenta los cánceres que no van a matar a las pacientes, es decir los cánceres indolentes. A eso lo llaman sobrediagnóstico. Las curvas de incidencia muestran que los cánceres más agresivos se diagnostican en la misma proporción, con o sin mamografía poblacional. Según esta evidencia, no debería realizarse. Sin embargo, existe también evidencia de que la mamografía de tamización reduce la mortalidad cáncer específica en aproximadamente un 20%. Según esta evidencia, debería continuarse. ¿Cuál de las dos evidencias es verdad? La respuesta es: ambas. Postulemos que las deficiencias metodológicas inherentes a estos estudios no son suficientes para invalidarlos. Podemos convivir con estas evidencias conflictivas. ¿Entonces, qué? Dirá el más pugnaz de vosotros. Pues, nada. Si quiere, no haga mamografía. O, hágala… Yo personalmente creo que la verdad en medicina ofrece las mismas dificultades epistemológicas que la verdad en cualquier otro ámbito científico: uno se aproxima, pero nunca llega. Y creo que, a menos que se refute, sigue siendo cierto que la mamografía de tamización disminuye un 20% la mortalidad cáncer específica, y por ello la recomiendo. Lo hago con la (in)seguridad de saber que no es cosa resuelta. Soy adulto, lidio con la incertidumbre con las herramientas que tengo.