En 1.815, Laënnec, el legendario médico francés, el inventor del estetoscopio, según creo recordar, también describió el cáncer de pulmón. Barnard en 1.926 describió lo que vendría a convertirse en el carcinoma de células pequeñas. Los cánceres de células pequeñas tienen un comportamiento biológico bien diferente a los otros, los denominados de células no pequeñas. Estos últimos son un saco de nosologías que incluyen los carcinomas escamosos y los adenocarcinomas (y otros menos comunes). Los cánceres escamosos, en todas partes del organismo, son el resultado de la exposición continua a carcinógenos como tabaco, alcohol, virus, o combinación de las anteriores.

Quiero comentarles algo de los adenocarcinomas broncogénicos. En el 2.021, los adenocarcinomas son el subgrupo más común de cáncer de pulmón. No siempre lo fueron. En la época de los cigarrillos sin filtro, los “matapechos”, como aptamente se denominaban, los cánceres escamocelulares reinaban supremos. Es decir, los que fumaban Pielroja, sufrían de cáncer escamocelular. Cuando el contrabando trajo el Marlboro, y similares, con filtro, la proporción de adenocarcinomas subió. Además, los adenocarcinomas son la histología más frecuente del cáncer de pulmón en no fumadores.

Y el cáncer en no fumadores es relativamente común en el extremo oriente asiático, y sus descendientes, que por razones desconocidas tienden a desarrollar mutaciones en el gen del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). Las dos más comunes son la mutación L858R del exón 21, y la deleción del exón 19 (del19). Estas mutaciones cambian la tirosina kinasa del dominio intracelular de este receptor de factores de crecimiento. La resultante es un receptor constitutivamente activo (siempre prendido) que se encarga de desencadenar una cascada de transducción de señales activando varias vías de señalización como la MAPkinasa y la PI3kinasa. La resultante final, es el fenotipo oncológico: proliferación, metástasis y muerte. Estas células tumorales tienen adicción oncogénica. Es decir, dependen – hasta cierto punto – de la activación constante del EGFR mutado. Los agentes orales anti-EGFR son inhibidores de tirosina kinasa que logran entrar en el sitio activo, bloqueando la activación constitutiva del gen mutado EGFR. Estos agentes logran causar una catástrofe apoptótica en casi todas las células tumorales, resultando en una gran respuesta, con disminución de las masas tumorales. Infortunadamente, al menos en enfermedad metastásica, no se ha logrado que destruyan todas las células tumorales. Por lo tanto, la eventual recaída, progresión y muerte es la regla más que la excepción, aún en pacientes con respuestas duraderas.

Adenocarcinoma es la histología que adoptan los tumores originados en la fusión de los genes ALK/EML4, que también se asocia a una activación aberrante de su tirosina kinasa. Los agentes anti-ALK obtienen tasas de respuesta (reducción súbita del tamaño tumoral) también en casi el 70%, y las respuestas tienden a ser duraderas, incluso años. Según los expertos, un cáncer de pulmón ALK positivo puede esperar vivir unos 70 meses, si tiene acceso a buenos medicamentos (excluido, Colombia que sólo tiene 2).

Adenocarcinoma es también la histología que adoptan los pacientes con mutación de ROS1, otro gen que mutado causa cáncer de pulmón… otra tirosina kinasa, que también responde a terapia dirigida, con inhibidores de tirosina kinasa. Pero, estos no son los únicos: las mutaciones en los genes MET, HER2, BRAF, NTRK, RET. Todos ellos pueden causar adenocarcinomas de pulmón, y cada uno de ellos con terapia dirigida. Con la excepción del BRAF, que es una Ser-Treoinina kinasa, los demás son tirosina kinasas.

El patólogo ve tumor que se origina en las glándulas bronquiales. Pero cada uno de ellos tiene un mecanismo oncogénico distinto. Y, lo más interesante, muchos de ellos con terapia dirigida. Por eso no menciono el KRAS, el más común – indicador casi siempre de tabaquismo. El KRAS es una GTPasa que, en general, se considera no susceptible a manipulación farmacológica. Pero también hay esperanza en ese departamento con la mutación G12C que ya puede ser manipulada farmacológicamente, con resultados preliminares interesantes.

Pero me desvío. Iba en que el patólogo reporta adenocarcinoma. Con inmunohistoquímica se pueden detectar algunas de estas anormalidades. Con FISH se pueden detectar otras. Pero la única forma de detectarlas a todas en forma eficiente es realizar la secuenciación en paralalelo de todos estos genes por medio de técnicas de secuenciación de “próxima” generación (Next-Generation Sequence, NGS, como dicen los angloparlantes).

La frecuencia de mutación de EGFR es del orden del 20%, la del ALK es del 3%, y las otras oscilan entre 0.2-1%, cada una. Son minoría, cierto, pero una minoría egregia que si se detecta puede ser susceptible a tratamiento mucho más eficaz que el que tendrían si no son diagnosticadas. El punto principal que estoy tratando de establecer es que eso que llamamos adenocarcinonoma broncogénico, que se ubica como una sola enfermedad, es en realidad una colección de entidades DISTINTAS que pueden ser identificadas con la tecnología contemporánea. Así lo estipula la reciente recomendación conjunta de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, de los Estados Unidos, así como la Cancer Care Ontario, de Canadá, que dice:

"Todos los pacientes con NSCLC no escamoso deben tener resultados de las pruebas de mutaciones (alteraciones) potencialmente diana antes de implementar la terapia para cáncer de pulmón avanzado, independientemente de las recomendaciones sobre el tabaquismo, cuando sea posible, siguiendo otras pautas de pruebas de alta calidad existentes. La mayoría de los pacientes deben recibir terapia dirigida para estas alteraciones: las terapias dirigidas contra fusiones ROS-1, mutaciones BRAF V600e, fusiones RET, mutaciones de omisión del exón 14 MET y fusiones NTRK deben ofrecerse a los pacientes, ya sea como terapia inicial o de segunda línea cuando no sea así. dado en la configuración de primera línea. Las recomendaciones nuevas o revisadas incluyen las siguientes: Osimertinib es el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (deleción del exón 19, exón 21 L858R y exón 20 T790M); alectinib o brigatinib es el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con fusiones de linfoma cinasa anaplásico. Por primera vez, hasta donde sabemos, la guía incluye recomendaciones sobre alteraciones de RET, MET y NTRK…" (1),

Pero, de qué sirve detectarlas si sólo unas pocas se pueden tratar eficazmente en Colombia?. Muchos de los medicamentos de terapia dirigida en cáncer de pulmón NO están disponibles en nuestro país. Además, aún si están disponibles, las barreras de acceso interpuestas por la nación y las aseguradoras determinan que sólo una minoría selecta de pacientes logra recibirlos, y beneficiarse, contribuyendo a la brecha de supervivencia cada vez más marcada entre los países avanzados y nosotros. Sin NGS, no se detectan, y con NGS no se pueden tratar, dirán los nihilistas. Podríamos decir que el NGS no se necesita porque no le va a servir a los pacientes. Yo digo que el NGS se necesita porque no podemos capitular y dejar que pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento no lo reciban. Debemos dar la lucha, un paciente a la vez, hasta que la esposa de algún ministro sufra alguna de estas mutaciones, y todos vean la luz.

Referencia
1. Hanna NH, Robinson AG, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Feb 16:JCO2003570. doi: 10.1200/JCO.20.03570. Epub ahead of print. PMID: 33591844.