Mauricio Lema-Medina

 

Una idea en un minuto

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La escala de desempeño ECOG

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En la escala de desempeño de la Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, se adjudica 0 para los pacientes totalmente asintomáticos, que pueden asumir trabajos arduos, no permanecen en la cama durante el día y satisfacen la mayoría de sus necesidades personales. Con ECOG 1 ya son sintomáticos, y sólo son capaces de asumir trabajos ligeros. Los ECOG 2 no pueden trabajar, y permanecen en la cama menos de la mitad del día. Los ECOG 3 requieren de asistencia para satisfacer sus ncesidades personales, y pasan en la cama la mayor parte del día, pero no todo. Los ECOG 4 están confinados a la cama. El EGOG 5 es paciente fallecido.
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Palbociclib: ajustes de dosis (TurboNERDY: boring but useful)

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El palbociclib junto con hormonoterapia se ha convertido en estándar de tratamiento en pacientes con cáncer de mama luminales con enfermedad avanzada. La dosis inicial es 125 mg cada día, por 21 días, reiniciando al día 28. Los modificaciones de dosis por toxicidad permite bajar la dosis a 100 y a 75 miligramos en los peldaños de dosis inferiores. En caso de neutropenia no se recomienda el ajuste de dosis para toxicidades grado 1-2. Si neutropenia grado 3 en el día 1 del ciclo, se interrumpe, y se repite hemograma en una semana, y se reinicia sin cambio de dosis si la toxicidad es grado 1 o 2. La toxicidad grado 3 en el día 15 no requiere de ajuste de dosis. Para neutropenia grado 4 o grado 3 con fiebre, interrumpe la dosis, y se reinicia en el peldaño siguiente inferior cuando se resuelva a grado 1-2. Para las toxicidades no hematológicas grado 1 y 2 no se requiere de ajuste de dosis, para la primera vez que haya grado 3 se puede reiniciar a la misma dosis cuando se resuelva a grado 1-2. Si hay toxicidad grado 3 persistente o grado 4, se debe reinicia en peldaño siguiente inferior cuando se resuelva a grado 1-2.
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PALOMA-3: Overall survival report, NEJM

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Como ya vimos en el PALOMA3 se incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, her2 negativos, que habían progresado a terapia endocrina previa con inhibidor de aromatasa o tamoxifén, y que fueron aleatorizadas a recibir fulvestrant más palbociclib o fulvestrant más placebo. Se incluyeron 521 pacientes. El desenlace principal previamente reportado fue supervivencia libre de progresion, y el estudio fue positivo.

Se reportan aquí los resultados de supervivencia global. La supervivencia global fue de casi 35 meses versus 28, a favor del palbociclib. Pero no alcanzó la significancia estadística. Se analiza el subgrupo pre-especificado con sensibilidad a terapia endocrina previa definido como aquellas pacientes que obtuvieron control razonable de la enfermedad a alguna terapia endocrina endocrina. Y en este grupo la supervivencia mediana fue 39.7 meses comparada con 29.7 meses, a favor del brazo con palbociclib, estadísticamente significativa. Los autores concluyen que el palbociclib más fulvestrant aumenta la supervivencia global en el subgrupo de pacientes con sensibilidad a terapia endocrina previa.

Referencia
Turner, N. C., Slamon, D. J., Ro, J., Bondarenko, I., Im, S.-A., Masuda, N., … Cristofanilli, M. (2018). Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. The New England Journal.
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CTCAE for Neutropenia, febrile neutropenia, leuk(c)openia.

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El recuento absoluto de neutrófilos, o ANC,  se establece sumando los neutrófilos y las células en banda en el hemograma. En el Common Terminology Criteria for Adverse Events la neutropenia se clasifica en grado 1 cuando el ANC están bajos, pero superiores a 1500 por milímetro cúbico. Grado 2 cuando están entre 1000 y 1500; las grado 3, entre 500 y 1000; y las grado, por debajo de 500. La neutropenia febril se define como neutropenia grado 3 o 4, con pico febril mayor de 38.3 grados Celsius, fiebre mayor de 38 grados por más de 1 hora. Por definición, cuando hay neutropenia febril es, al menos, grado 3; y si amenaza la vida, es grado 4. Los puntos de corte para la leucopenia, grado 1, 2, 3 y 4 son 3000, 2000, 1000, respectivamente.
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Palbociclib: clinical pharmacology 1

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El palbociclib es un inhibidor de las cdk4/6 con actividad en cáncer de mama con receptores hormonales positivos. La dosis inicial es 125 mg vía oral, con alimento, cada día por 21 días, en ciclos de 28 días. No se requiere ajuste de dosis en la inmensa mayoría de pacientes con disfunción hepática o renal. Se recomienda evitar la coadministración de palbociclib con inhibidores potentes de la CYP3A, o iniciar a dosis de 75 mg. El palbociclib es bien tolerado, pero se asocia a neutropenia, leucopenia, fatiga, náuseas, anemia, trombocitopenia, alopecia, rash y mucositis. La neutropenia grado 3 y 4 es muy frecuente con el palbociclib, pero la neutropenia febril es muy rara. En caso de eventos adversos, se recomienda atenuar la dosis primero a 100 mg, posteriormente a 75 mg. Para toxicidad hematológica grado 1-2 no se recomienda ajuste de dosis. El grado 3 sin complicaciones se maneja usualmente sin ajuste en la dosis. Para grado 3 con fiebre o infección o grado 4, se debe reiniciar con dosis atenuada un nivel una vez resuelta la complicación. Para toxicidades no hematológicas grado 1 o 2, no se requiere ajuste de dosis. Para las toxicidades grado 3 que se mejora con manejo sintomático, tampoco requiere ajuste de dosis. Si la toxicidad no se resuelve o es grado 4, se debe reiniciar cuando haya resolución a grado 1-2, con atenuación de la dosis de palbociclib.
En el PALOMA3 se incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico, receptores hormonales positivos, her2 negativas, con enfermedad medible, con desempeño 0 o 1, con progresión a terapia endocrina previa con inhibidor de aromatasa o tamoxifén, y con máximo una línea de tratamiento con quimioterapia para metástasis.

Se incluyeron pacientes con progresión durante o poco después de terminada terapia endocrina en entorno avanzado o adyuvante. Las pacientes fueron aleatorizadas 2:1 a recibir el tratamiento con Palbociclib - un inhibidor de la cdk4/6 más Fulvestrant en el brazo experimental. En el brazo control recibieron Fulvestrant. Las mujeres pre- o perimenopáusicas debían tener supresión ovariana.

El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión. El fulvestrant fue administrado cada 4 semanas, con una dosis inicial intermedia adicional, y el palbociclib se administró 125 mg vía oral cada día por 21 días de cada 28. Se incluyeron 521 pacientes. Luego de seguimiento mediano de 8.9 meses, la supervivencia mediana fue de 9.5 meses en el grupo de palbociclib comparado con 4.6 meses en el grupo placebo, con un HR de 0.46. Los autores concluyen que el palbociclib más fulvestrant incrementan la supervivencia libre de progresión al compararlo con fulvestrant más placebo.

Referencia
Cristofanilli, M., Turner, N. C., Bondarenko, I., Ro, J., Im, S.-A., Masuda, N., … Slamon, D. (2016). Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phas. The Lancet Oncology, 17(4), 425–439. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00613-0
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PALOMA-3 1: Mecanismo de acción del Palbociclib (inhibidor de las cdk 4/6)

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En ausencia de señales mitóticas, la célula permanece en fase G0, sin pasar a la fase S. Las señales mitóticas causan cascadas de señalización intracelular que hacen que se incrementen la ciclina D, que se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 y 6, que a su vez causan la fosforilación de la proteína retinoblastoma, que a su vez libera el factor de transcripción E2F, que se encarga de activar la transcripción de los factores necesarios para pasar a la fase S del ciclo celula. El palbociclib es un inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina 4 y 6. Como consecuencia de esta inhibición, la proteína retinoblastoma no es fosforilada, y el E2F no puede ejercer su actividad como factor de transcripción, evitando la transición de G0 a S del ciclo celular necesaria para la proliferación celular.
Maude y colaboradores presente un estudio fase II en pacientes entre 3 y 21 años con leucemia linfoide aguda B refractaria o en recaída, definida como más de 5% de linfoblastos en la médula ósea. A los pacientes se les practicó leukapheresis, seguida por la manufactura de Tisagenlecleucel, una forma CD19 CAR T-Cells autólogos, en laboratorios centralizados del patrocinador, seguido por infusión.

Se reportan 75 pacientes que recibieron los CAR T-Cells. Los efectos adversos fueron frecuentes: la inmensa mayoría tuvo sindrome citokínico, y la mitad tuvo que ser internado en UCI, también hubo toxicidad neurológica, pirexia, y toxicidad hematológica. De los 19 fallecidos, uno pudo ser atribuido directamente al tratamiento, y 13 fueron por leucemia refractaria. Las tasas de respuesta en el análisis interino y primario fueron del 80%. La supervivencia global y la supervivencia libre de eventos al año fue del 76%, y 50%, respectivamente.

Los autores concluyen que la terapia con CAR T-Cells con tisagenlecleucel obtiene una alta tasa de respuestas duraderas en pacientes con leucemia linfoide aguda B refractaria o en recaída, a expensas de gran toxicidad.

Referencia
Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., … Grupp, S. A. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine, 378(5), 439–448. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866
En el estudio fase II JULIET se incluyeron pacientes con linfoma difuso de células grandes B refractarios a al menos dos líneas de tratamiento, con recaída post trasplante autólogo si indicado; y se incluyeron linfomas transformados, doble hit y triple hit. Los pacientes recibieron tratamiento con infusión de CD19 CAR T-Cells autólogos con Tisagenlecleucel. Se realizaron análisis interino y análisis principal buscando rechazar la H nula de tasa de respuesta menor de 20%.

Se incluyeron los pacientes en el momento de la leucaféresis, y los CAR T-Cells fueron construidos en los laboratorios de Novartis, seguida por infusión.

En total se le realizaron infusiones a 111 pacientes, de los cuáles 93 tienen seguimiento de 3 meses o más. Las toxicidades más importantes fueron sindrome citokínico, citopenias, pirexia, y eventos neurológicos, algunos de ellos serios.

La tasa de respuesta fue de 52%: 40% respuesta completa y 12% con respuesta parcial. Las tasas respuestas a 3 y 6 meses fueron similares. La supervivencia libre de progresión al año ocurrió en el 83% de los pacientes con alguna respuesta a los 3 meses. Los autores concluyen que los CAR T-Cells obtienen una alta tasa de respuestas y respuestas duraderas en pacientes con linfoma difuso B refractario o en recaída.

Referencia
Schuster, S. J., Bishop, M. R., Tam, C. S., Waller, E. K., Borchmann, P., McGuirk, J. P., … Maziarz, R. T. (2019). Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 380(1), 45–56. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804980
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CAR T-Cells 2: El procedimiento.

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Al paciente se le realiza una + leucaféresis para obtener una cantidad suficiente de linfocitos T, que son transportados a los laboratorios de Novartis, en donde se inicia un proceso de expansión y cebamiento de células T por la acción de anticuerpos anti CD3 y anti CD28 adheridos a perlas metálicas. Luego se adicionan vectores lentivirales con el gen CAR del receptor quimérico de antígeno que tiene varios dominios: los intracelulares que estimulan la activación, proliferación y supervivencia del linfocito T quimérico, y los extracelulares diseñados para interactuar con el CD19 de las células tumorales. El gen CAR se incorpora al ADN de los linfocitos T expandidos. Se retiran las perlas y el vector biológico. Los linfocitos T expresan la proteína CAR en la membrana celular con la habilidad de encontrar y destruir linfocitos B CD19 positivos, normales y tumorales. Se transporta de regreso al paciente y se infunde. Y se espera que los CAR-T Cells destruyan el cáncer de células B.

Referencia
Vairy, S., Garcia, J. L., Teira, P., & Bittencourt, H. (2018). CTL019 (tisagenlecleucel): CAR-T therapy for relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Drug Design, Development and Therapy, 12, 3885–3898. https://doi.org/10.2147/DDDT.S138765
Prácticamente todas los cánceres de linfocitos B expresan CD 19 en la membrana incluyendo linfomas B, así como leucemias linfoides agudas y crónicas. Imagínense un linfocito T que sea capaz de reconocer y destruir las células tumorales CD19+. Aquí es donde vienen las CAR por Chimeric antigen receptor, o receptore de antígeno quimérico, una proteína quimérica construida con ingeniería genética compuesta por varios dominios: El primero es la parte de una inmunoglobulina que liga el antígeno, en este caso del CD19. A esta se le adiciona CD8 que sirve como bisagra, que permite la movilidad necesario al fragmento de inmunoglobulina. A los anteriores, se les agregan otras moléculas que mantienen la viabilidad y actividad del linfocito T que portará el receptor quimérico. En tisagenlecleucel es CD 137 y CD3 zeta. Otros grupos utilizan otras proteinas de señalización y activación de linfocitos. Finalmente, hay que insertar esta quimera a los linfocitos T de los pacientes Eso se hace por medio de un virus que se encarga de transducirl la CAR. Estos CAR-T cells son capaces de encontrar y destruir las células CD19+, incluyendo las neoplásicas.

Referencia
Vairy, S., Garcia, J. L., Teira, P., & Bittencourt, H. (2018). CTL019 (tisagenlecleucel): CAR-T therapy for relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Drug Design, Development and Therapy, 12, 3885–3898. https://doi.org/10.2147/DDDT.S138765
En el estudio PACIFIC se incluyeron pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, no operables que recibieron quimiorradioterapia concomitante con al menos dos ciclos de quimioterapia basada en platino. Sin evidencia de progresión y aleatorización dentro de los 42 días siguientes a terminada la radioterapia. Los pacientes se aleatorizaron 2:1 a un brazo experimental con durvalumab - un agente anti PD-L1 - por un año. El brazo control recibió placebo. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión, previamente reportado, y la supervivencia global - objeto de esta publicación.

Se enrolaron 709 pacientes. Las toxicidades en ambos grupos fueron similares y sólo una minoría descontinuó el tratamiento por toxicidad - en ambos brazos. La supervivencia a 24 meses fue 66.3% y 55.6%, a favor del grupo con durvalumab. El tiempo mediano a progresión o muerte fue casi el doble en pacientes con durvalumab.

Los autores concluyen que el tratamiento con durvalumab posterior a quimiorradiación incrementa la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón estadío III post quimiorradioterapia.

Referencia
Antonia, S. J., Villegas, A., Daniel, D., Vicente, D., Murakami, S., Hui, R., … PACIFIC Investigators. (2018). Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 379(24), 2342–2350. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809697
En el RTOG 1016 se incluyeron paciente con carcinoma orofaríngeo, HPV positivos, localmente avanzados, con desempeño 0 o 1 y adecuada función de órganos. Los pacientes fueron aleatorizados recibir radioterapia con cetuximab o radioterapia con cisplatino. Con los esquemas estándar para ambos brazos. El diseño fue de no inferioridad, con el margen establecido en un HR establecido en 1.45. Se enrolaron 849 pacientes. Luego de un seguimiento mediano de 4.5 años, NO se satisfizo la no inferioridad porque el límite superior del intervalo de confianza del HR para la supervivencia global. fue 1.94, excediendo el 1.45 estipulado. Además, la supervivencia global fue inferior en el grupo con cetuximab, así como la supervivencia libre de progresión. Las recaídas locales fueron el doble en el brazo con cetuximab: 17.3% vs 9.9%

Los autores concluyen que el cetuximab es inferior al cisplatino en la quimiorradioterapia para cáncer orofaríngeo HPV positivo.

Referencia
Gillison, M. L., Trotti, A. M., Harris, J., Eisbruch, A., Harari, P. M., Adelstein, D. J., … Le, Q. T. (2019). Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. The Lancet, 393(10166), 40–50. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32779-X
En estudio IMpower133 se incluyeron adultos con diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón de célula pequeña, estadío extendido, con enfermedad medible por RECIST, desempeño 0-1, que no han recibido tratamiento para enfermedad avanzada y se aleatorizaron 1:1 a quimioterapia estándar con carboplatino + etopósido más atezolizumab, un agente anti PD-L1, o al grupo control con quimioterapia más placebo. Ambos grupos recibieron tratamiento cada 21 días por 4 ciclos, seguido por mantenimiento con atezolizumab o placebo hasta progresión. Los desenlaces primarios fueron supervivencia libre de progresión y la suprevivencia global

En total se incluyeron 403 pacientes. Después de un seguimiento mediano por 13.9 meses, se observó que la adición de atezolizumab incrementó la supervivencia global a 12.3 meses, comparada con 10.3 meses del grupo control. También se observó un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo experimental.

Los autores concluyen que quimioterapia más atezolizumab incrementa las supervivencias global y libre de progresión en pacientes con carcinoma extendido de células pequeñas.

Referencia
Horn, L., Mansfield, A. S., Szczęsna, A., Havel, L., Krzakowski, M., Hochmair, M. J., … IMpower133 Study Group. (2018). First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine, 379(23), 2220–2229. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809064
Entre 1989 y 1999 en el SPCG-4, se incluyeron y aleatorizaron pacientes escandinavos con cáncer de próstata menores de 75 años, y con PSA menor de 50, y con enfermedad localizada a prostatectomía radical estándar, o observación atenta. Los desenlaces principales fueron mortalidad general, y relacionada con cáncer de próstata. Los pacientes se siguieron cada 6 meses por 2 años. Posteriormente, cada año. En total, se enrolaron 695 pacientes. Sólo 13% fueron T1c, los demás eran identificables clínicamente. Y, en general, hoy no se consideraría una cohorte de enfermedad localizada.

Luego de 23 años de seguimiento se observó que el grupo asignado a cirugía curativa exhibió una reducción del 46% de metástasis a distancia; también una reducción absoluta del 12% en la mortalidad global - 71,9 vs 83,3%; explicable por la diferencia en la mortalidad específica por cáncer de próstata. La extensión extracapsular y los Gleason grupo 3, 4 y 5 fueron factores pronósticos adversos independientes.

Los autores concluyen que la prostatectomía radical incrementa la supervivencia mediana en 2.9 años en pacientes con cáncer de próstata localizado clínicamente detectable.

Referencia
Bill-Axelson, A., Holmberg, L., Garmo, H., Taari, K., Busch, C., Nordling, S., … Johansson, J.-E. (2018). Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Prostate Cancer — 29-Year Follow-up. New England Journal of Medicine, 379(24), 2319–2329. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1807801
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Sorafenib for Advanced Desmoid Tumors

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Gounder reporta los resultados de un estudio fase III que incluyó pacientes con tumores desmoides, en mayores de 18 años, con enfermedad medible, con una de las siguientes: progresión radiológica en los últimos 6 meses, inoperables o que requerirían cirugías grandes o enfermedad sintomática, aleatorizados 2:1 a tratamiento experimental con sorafenib, un inhibidor de multikinasa oral o placebo. El desenlace principal fue supervivencia libre de progresión.

En total, se enrolaron 87 pacientes. Más pacientes que recibieron sorafenib tuvieron toxicidad grado 3-4, redujeron la dosis o suspendieron el tratamiento. Las toxicidad más comunes fueron las esperadas: erupción cutánea, fatiga, hipertensión y diarrea. La respuesta objetiva por RECIST fue también superior en el grupo experimental. Luego de un seguimiento mediano de 27.2 meses, la supervivencia libre de progresión a 2 años fue de 81% vs 36%, a favor del grupo de sorafenib.

Los autores concluyen que el sorafinib mejora la supervivencia libre de progresión y obtiene respuestas duraderas en pacientes con tumores desmoides progresivos, sintomáticos o refractarios.

Referencia
Gounder, M. M., Mahoney, M. R., Van Tine, B. A., Ravi, V., Attia, S., Deshpande, H. A., … Schwartz, G. K. (2018). Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. New England Journal of Medicine, 379(25), 2417–2428. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805052
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PRODIGE24: FOLFIRINOX modificado adyuvante en cáncer de páncreas

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El PRODIGE24 es un estudio fase III en el que se incluyeron pacientes con adenocarcinoma de páncreas resecado, con aleatorización 1:1 a un brazo experimental con FOLFIRINOX, que incluye oxaliplatino, irinotecán, folinato y fluoruracilo infusional cada 2 semanas por 24 semanas, o al brazo control con 3 infusiones semanales de Gemcitabine en ciclos de 28 días también por 24 semanas. El desenlace primario fue la supervivencia libre de progresión.

Se incluyeron 493 pacientes. La toxicidad grado 3-4 del FOLFIRINOX fue mayor que la de la gemcitabina. Con un seguimiento mediano de 33.6 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 21.6 meses y 12.8 meses, a favor del FOLFIRINOX. La supervivencia global parece también favorecer al grupo de FOLFIRINOX.

Los autores concluyen que el FOLFIRINOX modificado es superior a la gemcitabina en supervivencia libre de progresión, a expensas de una mayor toxicidad.

Referencia
Conroy, T., Hammel, P., Hebbar, M., Ben Abdelghani, M., Wei, A. C., Raoul, J.-L., … Bachet, J.-B. (2018). FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 379(25), 2395–2406. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809775
El SOLO1 es un estudio fase III que incluyó pacientes recién diagnosticadas, estadíos avanzados, con carcinomas serosos de alto grado o endometrioides del ovario, peritoneo primario o trompa de falopio, con mutación del BRCA1 o 2, con respuesta parcial o completa luego de quimioterapia basada en platino, aleatorizados 2:1 a olaparib o placebo. El desenlace principal es supervivencia libre de progresión.

Se incluyeron 391 pacientes. La supervivencia libre de progresión a los 3 años fue de 60% y 27%, a favor del olaparib, uno beneficio del 70% sobre el placebo, sin toxicidad inesperada.

Los autores concluyen que el olaparib de mantenimiento incrementa en 70% la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de ovario de alto grado avanzado recién diagnosticado con mutación del BRCA1 o 2 y que responden a terapia basada en platino al compararlas con placebo.

Referencia
Moore, K., Colombo, N., Scambia, G., Kim, B.-G., Oaknin, A., Friedlander, M., … DiSilvestro, P. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.
New England Journal of Medicine, 379(26), 2495–2505. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810858.

Mecanismo de acción del Olaparib.
Las células normales tienen dos mecanismos para reparar las rupturas de ADN. El primero se especializa en la reparación de las rupturas de ADN de una cadena, y requieren de la función de las enzimas PARP. El segundo mecanismo es el denominado recombinación homóloga que necesita las enzimas BRCA1 y 2 funcionantes. Las células con mutación del BRCA1 o 2, dependen completamente de la vía que usa el PARP para la reparación de las rupturas del ADN. En pacientes con mutación inactivante de BRCA1 o 2, el bloqueo de PARP con Olaparib impide la reparación de rupturas de ADN causando muerte celular programada de las células tumorales. Este fenómeno se conoce como letalidad sintética.

Farmacología clínica del Olaparib
El olaparib es un inhibidor del PARP que es una enzima esencial para uno de los mecanismos reparación de las rupturas de una de las cadenas del ADN. En pacientes con mutación del BRCA1 o 2 el bloqueo de la PARP causa muerte celular tumoral por letalidad sintética. El olaparib está aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario y de mama con mutación del BRCA1 o 2 en varios escenarios. En Colombia se consiguen tabletas de 100 y 150 miligramos. La dosis de inicio es 300 miligramos vía oral cada 12 horas. Se puede reducir la dosis a 250 mg o a 200 mg en caso de toxicidad. La inhibición de la CYP3A incrementa la toxicidad del olaparib. En caso de coadministración se debe reducir la dosis de olaparib. Los efectos secundarios son típicamente menores, e incluyen náusea, fatiga, dolor abdominal, diarrea, así como toxicidad hematológica y renal. El olaparib se puede administrar en pacientes con disfunción renal y hepática leve y moderada.
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Woyach y colaboradores reportan los resultados de un estudio fase III en pacientes mayores de 65 años, con leucemia linfoide crónica, que no han recibido tratamiento previo. Los pacientes fueron aleatorizados a una de tres brazos: tratamiento estándar con bendamustina más rituximab, o tratamiento con ibrutinib. Al tercer brazo se le asignó terapia con ibrutinib más rituximab. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión. En total se aleatorizaron 548 pacientes en los tres grupos. Las toxicidades grado 3-5 hematológicas fueron más comunes en el grupo control con bendamustina más rituximab. Las toxicidades no hemagológicas fueron más comunes en los brazos que incluyeron ibrutinib. Después de 2 años de seguimiento mediano, la supervivencia libre de enfermedad fue significativamente superior en los brazos que incluían ibrutinib, con un beneficio de más de 60% al compararlo con la terapia estándar. Los autores concluyen que el ibrutinib incrementa la supervivencia global en pacientes mayores de 65 años con leucemia linfoide crónica. También concluyen que poco adiciona el rituximab al ibrutinib. Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A. M., Ding, W., … Byrd, J. C. (2018). Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, 379(26), 2517–2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836 Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A. M., Ding, W., … Byrd, J. C. (2018). Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, 379(26), 2517–2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836 El ibrutinib es un inhibidor de la tirosina kinasa Bruton, importante en las neoplasias linfoides B, y ha demostrado actividad antineoplásica en leucemia linfoide crónica y otras malignidades de linfocitos B maduros. La dosis de inicio en leucemia linfoide crónica es 420 mg vía oral cada día. En Colombia se comercializan las cápsulas de 140 mg. En otros países existen otras presentaiones. Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, fatiga, rash y toxicidad hematológica. El manejo de las to

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Woyach y colaboradores reportan los resultados de un estudio fase III en pacientes mayores de 65 años, con leucemia linfoide crónica, que no han recibido tratamiento previo. Los pacientes fueron aleatorizados a una de tres brazos: tratamiento estándar con bendamustina más rituximab, o tratamiento con ibrutinib. Al tercer brazo se le asignó terapia con ibrutinib más rituximab. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión.

En total se aleatorizaron 548 pacientes en los tres grupos. Las toxicidades grado 3-5 hematológicas fueron más comunes en el grupo control con bendamustina más rituximab. Las toxicidades no hemagológicas fueron más comunes en los brazos que incluyeron ibrutinib. Después de 2 años de seguimiento mediano, la supervivencia libre de enfermedad fue significativamente superior en los brazos que incluían ibrutinib, con un beneficio de más de 60% al compararlo con la terapia estándar.

Los autores concluyen que el ibrutinib incrementa la supervivencia global en pacientes mayores de 65 años con leucemia linfoide crónica. También concluyen que poco adiciona el rituximab al ibrutinib.

Referencia
Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A. M., Ding, W., … Byrd, J. C. (2018). Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, 379(26), 2517–2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836

Farmacología clínica del Ibrutinib
El ibrutinib es un inhibidor de la tirosina kinasa Bruton, importante en las neoplasias linfoides B, y ha demostrado actividad antineoplásica en leucemia linfoide crónica y otras malignidades de linfocitos B maduros. La dosis de inicio en leucemia linfoide crónica es 420 mg vía oral cada día. En Colombia se comercializan las cápsulas de 140 mg. En otros países existen otras presentaiones. Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, fatiga, rash y toxicidad hematológica. El manejo de las toxicidades grado 3 o 4 está claramente estipulado, y se deben evitar los medicamentos que inhiben o inducen la CYP3A porque potencian la toxicidad o interfieren con la eficacia, respectivamente. El ibrutinib no requiere de ajuste de dosis en disfunción renal leve; pero debe ser iniciado a dosis bajas en disfunción hepática.
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{{El riesgo de recaída aumenta en pacientes con cáncer de mama Her2 positivo que no obtienen respuesta patológica completa luego de recibir esquemas preoperatorios de trastuzumab más quimioterapia.}} El T-DM1 es trastuzumab conjugado con el citostático emtasina eficaz en pacientes refractarias a trastuzumab. El KATHERINE es un estudio fase 3 que incluyó pacientes con cáncer de mama temprano Her2 positivas, con enfermedad residual luego de quimioterapia más trastuzumab preoperatoria. El grupo experimental debían recibir 14 dosis cada 3 semanas de T-DM1. El grupo control se les asignó el tratamiento estándar con trastuzumab. El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasora o muerte por cualquier causa - IDFS. Se aleatorizaron 743 pacientes en cada grupo, Y luego de 3 años de seguimiento, se observó una reducción del IDFS de 22.2% a 12.2%, a favor del T-DM1 con toxicidad manejable. Los autores concluyen que el T-DM1 disminuye a la mitad las recurrencias invasoras o muertes en cáncer de mama temprano Her2+ con enfermedad residual luego de terapia con trastuzumab preoperatoria. Referencia von Minckwitz, G., Huang, C.-S., Mano, M. S., Loibl, S., Mamounas, E. P., Untch, M., … Geyer, C. E. (2018). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, NEJMoa1814017. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1814017

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El riesgo de recaída aumenta en pacientes con cáncer de mama Her2 positivo que no obtienen respuesta patológica completa luego de recibir esquemas preoperatorios de trastuzumab más quimioterapia. El T-DM1 es trastuzumab conjugado con el citostático emtasina eficaz en pacientes refractarias a trastuzumab. El KATHERINE es un estudio fase 3 que incluyó pacientes con cáncer de mama temprano Her2 positivas, con enfermedad residual luego de quimioterapia más trastuzumab preoperatoria. El grupo experimental debían recibir 14 dosis cada 3 semanas de T-DM1. El grupo control se les asignó el tratamiento estándar con trastuzumab. El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasora o muerte por cualquier causa - IDFS.

Se aleatorizaron 743 pacientes en cada grupo, y luego de 3 años de seguimiento, se observó una reducción del IDFS de 22.2% a 12.2%, a favor del T-DM1 con toxicidad manejable.

Los autores concluyen que el T-DM1 disminuye a la mitad las recurrencias invasoras o muertes en cáncer de mama temprano Her2+ con enfermedad residual luego de terapia con trastuzumab preoperatoria.

Referencia
von Minckwitz, G., Huang, C.-S., Mano, M. S., Loibl, S., Mamounas, E. P., Untch, M., … Geyer, C. E. (2018). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine, NEJMoa1814017. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1814017
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De una célula al diagnóstico

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