Clase 1 - Generalidades
Iniciamos el curso de oncología para estudiantes de medicina con una clase de generalidades del cáncer en una mezcla variada de conceptos que serán útiles para el resto del curso. Para resaltar:
Llamamos cáncer al conjunto de enfermedades que se caracterizan por daños - usualmente adquiridos - en el material genético que causan una serie de comportamientos celulares aberrantes como la proliferación descontrolada, inhibición de la muerte celular programada, evasión del sistema inmune, entre otras, que se manifiesta con formación y crecimiento de tumores en el sitio de origen, y diseminación a otros órganos en un proceso denominado metástasis produciendo una profunda disrupción de la homeostasis culminando con la muerte del huésped si no es controlado.
Los cánceres son enfermedades clonales, es decir, cada tumor primario y sus metástasis son todos parte de la progenie de la célula tumoral primitiva que adquirió suficientes daños en su ADN para iniciar el proceso oncológico.
En ese orden de ideas, entre el inicio del cáncer y su detección puede haber muchas divisiones. Se considera que se requieren unas 30 divisiones celulares para alcanzar 1 cm que es considerado un límite inferior de detección de tumores con la tecnología contemporánea. En cualquier momento de la historia natural tumoral puede haber mutaciones adicionales que desencadenen metástasis. Es por ello que algunos tumores pequeños que son extirpados pueden dar origen a metástasis.
Una vez alcanza un tamaño suficiente para la detección clínica, los tumores requiren relativamente pocas divisiones adicionales para alcanzar tamaños muy sustanciales y la muerte del huésped.
El problema del cáncer es de importancia mundial. Se estima que hay unos 12 millones de casos nuevos y unas 8 millones de personas fallecen por año en el mundo. Y se estima que 25 millones de personas viven con cáncer.
Se reconocen varios factores de riesgo para el cáncer como: edad avanzada, tabaquismo, obesidad, infecciones virales, dieta, entre otras.
La epidemiología de los diferentes cánceres es bastante variada. Algunos cánceres son frecuentes en países avanzados, particularmente aquellos en donde tabaquismo y obesidad son particularmente problemáticos como el cáncer broncogénico y cáncer de mama y colon. Otros cánceres son más comunes en países subdesarrollados, especialmente aquellos que se originan en infecciones virales como el cáncer hepatocelular y el cáncer del cérvix uterino.
La letalidad de los diferentes tipos de cáncer también oscila desde los eminentemente curables como cáncer de testículo, hasta los esencialmente fatales como el cáncer de páncreas. También hay tumores que tienden a ser muy agresivos como el cáncer de pulmón, y otros que tienden a tener mejor pronóstico como el cáncer de mama o próstata. Los pacientes con cáncer de colon y ovario están más o menos en la mitad de los dos extremos.
Los avances científicos de las últimas décadas han significado que la proporción de supervivientes de cáncer ha aumentado en forma importante. Hoy se considera que 2/3 de los pacientes van a sobrevivir al menos 5 años al diagnóstico de cáncer, comparado con 40% en el pasado.
El enfoque del paciente con cáncer se inicia con una sospecha clínica, y pivotea sobre la importancia de la confirmación patológica que es ESENCIAL para el manejo del paciente con cáncer. Sólo unas pocas excepciones son aceptadas en las que se permite el tratamiento antineoplásico sin diagnóstico histológico.
Las estrategias diagnósticas son obvias: el sitio afectado debe ser biopsiado.
Una vez establecido el diagnóstico histológico se debe evaluar la extensión de la enfermedad por el proceso de clasificación por estadíos o etapas, así como una valoración del estado funcional del huésped. Ambas, la extensión de la enfermedad, y el desempeño del paciente, son esenciales para el diseño y la ejecución del plan de tratamiento.
La estadificación se realiza por medio de estudios – usualmente con imágenes – que nos permiten hacer un inventario del grado de diseminación del cáncer en el cuerpo. Las imágenes que se utilizan se basa en el conocimiento del patrón de diseminación del tumor en cuestión, y varía de tumor en tumor. Cuando hay compromiso local exclusivo, el tratamiento local como cirugía y radioterapia se convierte en un mecanismo eficaz de control curativo de la enfermedad. La importancia de las terapias locales es menor en caso de enfermedad metastásico. El pronóstico también se ensombrece cuando hay metástasis.
El sistema de TNM con estadío se utiliza para la mayoría de los tumores sólidos, y se basa en la observación de que al crecimiento en el tumor primario denotado con T, sigue frecuentemente la diseminación a los ganglios linfáticos, llamado N por nodes en inglés, para finalmente comprometer órganos distantes o M por metástasis.
Para los vísceras huecas el T se refiere al grado de compromiso transmural por el tumor. Para otros órganos, el tamaño del tamaño tumoral es utilizado para la misma función.
El cáncer pulmón afecta especialmente el otro pulmón, mediastino, adrenales, hígado, hueso y cerebro. Los estudios de extensión reflejan estas predilecciones. El cáncer de mama no hace metástasis tempranas a las adrenales o cerebro – en general – y estas no se estudian en forma rutinaria. En fin, cada tumor tiene unas recomendaciones de investigaciones de extensión que serán estudiadas durante el curso.
El desempeño se establece investigando qué tanto impacta la enfermedad en la actividad del individuo. Existen varias escalas, pero la más fácil de memorizar es la escala de la organización mundial de la salud y del grupo de investigación ECOG. Esta escala arranca con un PS de 0 en los pacientes totalmente asintomáticos, 1 para los sintomáticos pero ambulatorios, 2 a los que tienen síntomas que les permite actividad al menos la mitad del tiempo de vigila. El 4 es el paciente que está confinado a la cama o una silla el 100% del tiempo.
Con estas dos variables, extensión y desempeño, se puede conceptualizar el manejo pues los pacientes pueden clasificarse en forma útil. En general, pacientes con enfermedad incurable con pobre desempeño (ECOG 3 o 4) no deben recibir tratamiento tóxico oncológico, sino que deben ser derivados a cuidado paliativo.
Clase 2 - Epidemiología del cáncer
En esta clase se da una visión panorámica del problema del cáncer desde el punto de vista epidemiológico.
En el mundo se estima que hay aproximadamente 12 millones de casos nuevos de cáncer cada año, con 8 millones de muertos; y conviven con el cáncer unas 25 millones de personas.
Las estadísticas más utilizadas son las compiladas por la IARC que son presentadas en GLOBOCAN. En éstas se observa que los tumores con mayor incidencia en el mundo son el cáncer de pulmón, seguido por cáncer de mama, colo-rectal, estómago, próstata, de hígado y de cérvix uterino. Para tener una idea de la magnitud del problema, se estima que se diagnostican 1.8 millones de cánceres de pulmón cada año, y aproximadamente 1.5 millones de cáncer de mama y colon y recto; alrededor de un millón de casos nuevos de cáncer de estómago, seguido de cerca por cáncer de próstata e hígado con unos 800 y 700 mil, respectivamente; terminando con unos 500 mil diagnósticos nuevos de cáncer de cérvix uterino. Estas causas explican casi la mitad de todos lo cánceres diagnosticados por año en el mundo.
En cuanto a la mortalidad, el cáncer de pulmón es la principal de causa de muerte por cáncer en el mundo, seguido por el cáncer de estómago, cáncer de hígado, colon y recto, mama y próstata. La letalidad del cáncer de pulmón, estómago y hepatocelular es muy alta; pues numéricamente, la incidencia se parece mucho a la mortalidad.
Cuando discriminamos por sexo, encontramos que en los hombres las principales causas de inciedencia y mortalidad en el mundo permanecen en su orden, con la excepción del cáncer de mama y de cérvix uterino, por obvias razones. En las mujeres, el cáncer de pulmón está en cuarta posición en incidencia pero se ubica en segunda posición en mortalidad con casi medio millón de casos por año, en ambas categorías. También excluimos el cáncer de próstata en mujeres, como se podrán imaginar.
Si miramos a los Estados Unidos, encontramos que el cáncer se ha convertido en la principal causa de muerte en menores de 85 años, superando la enfermedad coronariana. La incidencia de cánceres de próstata y mama es de aproximadamente 100 por 100.000 habitantes / año. Esto se traduce en aproximadamente 1 diagnóstico nuevo cada año por cada 1000 habitantes. Realmente alto.
Continuando con el tema de la incidencia en los Estados Unidos, observamos que el primer y segundo lugar los ocupan el cáncer de próstata y pulmón, en hombres; y mama y pulmón en mujeres. Pero en mortalidad se invierte con pulmón como primera causa de mortalidad en ambos sexos.
Si analizamos las variaciones seculares podemos observar que se han evidenciado grandes cambios en los últimos cien años. De resaltar, el cáncer de estómago pasó de ser la principal causa de muerte en los Estados Unidos en 1930, y se ha convertido en comparativamente rara en la actualidad (con la excepción de los cánceres de la unión gastroesofágica que están aumentando debido a la epidemia de obesidad que hay en ese país). De igual forma, se observó un espectacular incremento en la mortalidad por cáncer de pulmón durante la segunda mitad del siglo XX, que sólo empezó a disminuir hacia 1990 cuando se adoptaron medidas de control de tabaco, especialmente en hombres. La mortalidad por cáncer de próstata tuvo un pico importante en los 90’s, posiblemente por la incorporación rutinaria de la medición del antígeno específico de próstata en la práctica, seguida por una reducción en la mortalidad. Especulo que el incremento correspondió al número de pacientes no diagnosticados con enfermedad metastásica que pudieron ser correctamente identificados como cáncer de próstata que fallecieron. La reducción subsecuente podría explicarse por la habilidad del antígeno para la detección precoz que permite el tratamiento oportuno. De igual forma, la incorporación de tamizaje, así como el desarrollo de los tratamientos han significado una reducción sustancial en la mortalidad por cáncer de colon y mama. La reducción en la mortalidad del cáncer de cérvix uterino es la más dramática historia del éxito del tamizaje con citología vaginal en los Estados Unidos.
Las estadísticas del cáncer en Colombia son extrapolaciones de lo observado en el registro poblacional del cáncer de Cali que nos da la información menos mala. Se estima que se diagnostican aproximadamente 80 mil casos de cáncer por año en el país, lo que da una incidencia de aproximadamente 200/100.000 habitantes/año. Unos 40 mil muertos por año por cáncer se estiman en Colombia. De resaltar, la principal causa de muerte por cáncer en Colombia es cáncer de estómago, que ocurre tanto en hombres como en mujeres. En cuanto a incidencia, el cáncer de mama y de cérvix uterino ocupan el primer y segundo lugar en mujeres; y el de próstatata y estómago son el primer y seguno rubro en hombres. En cuanto a mortalidad, el segundo lugar de muerte por cáncer en Colombia es el cáncer de próstata, seguido por cáncer de mama y pulmón.
La discusión de los aspectos más relevantes de cáncer de mama, estómago, próstata, cérvix uterino, pulmón y colon y recto son el pilar fundamental de este curso de oncología, pues ellos se constituyen en los principales problemas oncológicos que el médico va a encontrar durante su ejercicio profesional.
Clase 3 - Neutropenia febril
La neutropenia, definida operativamente como recuento de granulocitos menor de 500 por milímetro cúbico, es frecuente en pacientes con cáncer que reciben quimioterapias citotóxicas. Uno de cada 5 pacientes neutropénicos desarrolla fiebre constituyéndose en neutropenia febril, la emergencia oncológica más frecuente, que acarrea una mortalidad del 10% en pacientes hospitalizados.
Es importante resaltar la definición de fiebre que incluye temperatura mayor de 38 grados centígrados por más de una hora, o cualquier pico de temperatura mayor de 38.3 grados centígrados.
Debe también entenderse que la inmensa mayoría de las quimioterapias citotóxicas tienen el nadir de los granulocitos, es decir, los recuentos más bajos, entre el día 7 y 14 del ciclo, entendido como día 1 el primer día de administración de la quimioterapia. De allí que se debe ser cauteloso en la interpretación de los recuentos de granulocitos por debajo de 1000 en pacientes con fiebre cuando ocurren antes del día 7 en que van en descenso ya que operativamente deben considerarse también una neutropenia febril - al menos en potencia.
Varios son los factores de riesgo para desarrollar neutropenia febril como los mayores de 65 años, quimioterapias de alta toxicidad de neoplasias hematológicas y sarcomas, historia previa de neutropenia febril, mucositis, pobre estado funcional, desnutrición, enfermedad cardiovascular, renal o hepática y no uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas.
De igual forma, existen factores pronósticos adversos en pacientes con neutropenia febril como la detección de bacterias gram negativas en sangre, gérmenes resistentes, detección de un foco claro de infección, hipotensión, falla multiorgánica, neoplasia no controlada y neutropenia prolongada.
En el enfoque clínico se requiere una buena anamnesis donde se esclarezca el esquema de quimioterapia y el día de administración, el número de ciclos que ha recibido, y si ha tenido hospitalizaciones previas - especialmente si ha requerido antibioticoterapia. El examen físico completo con fondo de ojo e inspección perineal y anal es importante. Sin embargo, se debe evitar el tacto rectal porque puede causar traslocación bacteriana y sepsis.
Los exámenes de laboratorio recomendados incluyen el hemograma con diferencial y plaquetas, creatinina, sodio, potasio, magnesio, citoquímico de orina, urocultivo con antibiograma, hemocultivos para aerobios x2 y cultivo por por el catéter, si lo tiene. En pacientes caquécticos se recomienda medir la albúmina sérica. Si se realizan rayos X de tórax, estos deben ser evaluados en el servicio de urgencias antes de ingresarlo al piso.
Los gérmenes aislados varían de centro en centro, y se debe tener clara la epidemiología local. Por ejemplo, en el sitio donde trabajo 3/4 partes de las infecciones son por bacilos gram negativos, con el E. coli como el germen más frecuente. 1/4 son cocos gram positivos. Las pseudomonas no son frecuentes, pero deben ser tenidas en cuenta a la hora de seleccionar el tratamiento empírico.
Una vez obtenidos los cultivos se debe iniciar el tratamiento antibiótico empírico en forma inmediata con la primera dosis administrada en la sala de urgencias. En este punto es importante resaltar que NO se pueden esperar los resultados de los cultivos pues estos pueden tomar hasta 48 horas y la demora en el inicio de la antibioticoterapia se asocia a incremento en la mortalidad puesto que los pacientes neutropénicos no tienen forma de defenderse de las infecciones con eficacia. Es por esta razón que se deben usar antibióticos bactericidas. Al momento de seleccionar la terapia empírica, se deben cubrir tanto gérmenes gram positivos como gram negativos, incluyendo la pesudomona.
Existen claros factores de riesgo para infección por gramnegativos resistentes como el haber recibido beta lactámicos por los últimos 3 meses, infección previa por germen resistente, hospitalización previa y presencia de sondas o cualquier instrumentación. La infección por Staph aureus meticilinoresistente es frecuente en pacientes con catéteres, uso de betalactámicos en los 3 meses anteriores y en pacientes que ya tuvieron infección por uno de estos gérmenes. Pacientes con intubación mayor de 72 horas, úlceras crónicas y pneumopatías crónicamente infectadas son especialmente susceptibles a infecciones con pseudomona.
Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, se recomienda iniciar antibioticoterapia empírica con piperacilina + tazobactam 4.5 gr en infusión de 3 horas cada 6 horas para los pacientes sin ningún factor de riesgo diferente a su enfermedad de base. Si el paciente recibió este antibiótico en los últimos 3 meses, se recomienda cefepime. Si hay factores de riesgo para gérmenes con BLEE se debe administrar un carbapenem como el imipenem o meropenem. En caso de inestabilidad hemodinámica se debe iniciar tratamiento con carbapenem + vancomicina. De igual forma, se debe administra también vancomicina a los pacientes con catéter central. Estas recomendaciones no son exhaustivas pues existen escenarios en los que se debe utilizar colistina, linezolid, daptomicina, etc. pero estos son la excepción más que la regla.
Los focos de infección deben ser tratados apropiadamente con los antibióticos del caso, por la duración apropiada. En caso de fiebre de origen desconocido, se puede suspender la terapia antibiótica si el paciente ha permanecido afebril por más de 48 horas y el recuento de granulocitos superó los 500 por milímetro cúbico. El tiempo de defervescencia puede ser de 5 días, y no se recomienda el cambio de antibiótico a menos que haya un cambio importante en el estado de salud del paciente. Si luego de 5 días persiste la neutropenia y la fiebre, se recomienda considerar terapia antimicótica con fluconazo o caspofungina para candidiasis o voriconazol para aspergilosis. Este último germen es casi exclusivo de pacientes con leucemias agudas, linfomas muy agresivos y en el mundo de trasplante de médula ósea que exhiben neutropenias prolongadas. Las lesiones caracteristicas en el TAC, así como el galactomanan pueden ser útiles en su diagnóstico.
En los ciclos siguientes hay que administrar profilaxis secundaria con factores estimulantes de colonias granulocíticas a los pacientes que tuvieron neutropenia febri.
Clase 4 - Tamizaje para el cáncer: comparación entre las recomendaciones de la Sociedad Americana del Cáncer con el Ministerio de Salud de Colombia.
La Real Academia Española define tamizar como depurar, elegir con cuidado y minuciosidad. En Inglés existe la palabra screening que significa la evaluación o examen sistemático para la detectar una sustancia o atributo indeseado. Cribar es definido como realizar un examen médico a un conjunto de personas para detectar una determinada enfermedad y descartar otras. Ni tamizaje, ni screening son castizas, pero se usan con mayor frecuencia que cribado, que sería la más apropiada en el castellano. En este documento se utilizarán las tres palabras en forma indistinta.
El tamizaje consiste en la realización de exámenes a personas asintomáticas con el fin de detectar anormalidades intervenibles que eviten desenlaces desfavorables. En el tamizaje del cáncer se busca la detección de lesiones premalignas, en fases preinvasivas o en estadíos tempranos siempre y cuando las intervencines terapéuticas en estas fases de la enfermedad se traduzcan en una mejor supervivencia en la población tamizada.
A continuación enumero las recomendaciones de cribado para el cáncer de la Sociedad Americana del Cáncer contrastadas con las consignadas por el ministerio de salud de Colombia en las distintas guías de práctica clínica vigentes en el año 2017..
Tamizaje para cáncer de mama
Las recomendaciones actuales de la Sociedad Americana del Cáncer con respecto al cáncer de mama son escalonadas, empezando por darles la opción de cribado para que el paciente decida, pasando a ofrecer el cribado cuando la recomendación es perentoria. Para cáncer de mama ofrece mamografía anual a mujeres de 45-54 años de edad. A partir de los 55 años de edad, se puede optar por mamografía bienial (que significa cada dos años). El cribado se ofrece en mujeres sanas con expectativa de vida mayor de 10 años. Ya con menor contundencia, la Sociedad Americana del Cáncer recomienda darle la opción de cribado a mujeres entre los 40 y 44 años.
Las guías de práctica clínica de cáncer de mama del ministerio de salud recomienda realizar tamización de base poblacional organizada mediante mamografía de dos proyecciones, cada dos años en mujeres de 50 a 69 años de edad, siempre incluido dentro de un programa de detección, diagnóstico y tratamiento oportuno del cáncer de mama. No recomiendan realizar tamización de rutina con mamografía en mujeres de 40-49 años de edad. La decisión de iniciar tamización regular con mamografía cada dos años antes de los 50 años debe ser individual y debe tener en cuenta el contexto del paciente incluyendo sus valores en relación con beneficios y daños.
Pese a que no hay evidencia del beneficio, las guías del ministerio de salud recomiendan la realización del examen clínico de la mama a partir de los 40 años, como parte del examen clínico general de la mujer, por lo menos una vez al año con un método estandarizado con remisión oportuna, en el evento de haber detectado lesiones sospechosas. Así mismo, recomienda la implementación de escenarios para la enseñanza del examen clínico de la mama, con el fin de generalizar y estandarizar la técnica. No se recomienda la realización del autoexamen de la mama como estrategia de tamización. Se recomienda la enseñanza del autoexamen como estrategia de concientización y autoconocimiento.
Tamizaje para el cáncer de cérvix uterino
Para cáncer de cérvix uterino la Sociedad Americana del Cáncer recomienda iniciar cribado con citología cervicouterina a partir de los 21 años de edad, cada trienio hasta los 29 años de edad. Para las mujeres de 30-64 años de edad se puede continuar con la citología cervicouterina trienial, o realizar citología cervicouterina combinado con test de ADN-PVH cada quinquenio. Se recomienda suspender las pruebas de cribado a mujeres de 65 años o más con 3 o más citologías negativas o dos o más tests de ADN-PVH negativos en los últimos 10 años, con el último examen realizado dentro de los últimos 5 años.
La guía de detección temprana de cáncer de cérvix uterino del ministerio de salud de colombia recomienda tamización con prueba con ADN-VPH quinquienal entre los 30 y 65 años de edad. En caso de ser positiva, se recomienda realizar prueba de triaje con citología cervicouterina. En caso de que la citología cervicouterina sea anormal, se recomienda colposcopia biopsia. Si la citología cervicouterina es negativa, se debe repetir la prueba ADN-VPH en 18 meses, y repetir el algoritmo. Aunque la técnica de inspección visual es también una opción válida recomendada por la Organización Mundial de la Salud, se considera que esta opción debería limitarse a escenarios donde no haya acceso a mejores tecnologías.
En forma perentoria se estipula que no es necesario cribado para mujeres a las que se les ha practicado histerectomía total.
Para cáncer de endometrio, la Sociedad Americana del Cáncer recomienda educar a las mujeres que inician la menopausia sobre la importancia de reportar inmediatamente cualquier sangrado uterino o manchado.
Tamizaje para el cáncer de colon y recto
Para el cáncer de colon y recto, se recomienda iniciar pruebas de cribado a los 50 años de edad. Las opciones son varias. Pruebas de sangre oculta en heces con tests basados en guaiaco o inmunoquímica disponibles. Se puede realizar el cribado anual con cualquiera de las dos técnicas siempre y cuando la seleccionada tenga una sensibilidad mayor del 50% para el cáncer. Se debe obtener la muestra de un movimiento intestinal usual. En caso de que sea positivo para sangre oculta en heces se debe completar el test con una colonoscopia. Otra opción es la detección de ADN “multitarget” en heces cada 3 años. También se acepta practicar sigmoidoscopia flexible cada 5 años sóla o en combinación con alguno de los tests para la detección de sangre oculta en heces cada año. Otra opción es la práctica de enema baritado con doble contraste cada 5 años. Mi opción favorita es practicar colonoscopia cada 10 años. Una última opción es la colonografía computada cada 5 años, complementada con colonoscopia si se detectan anormalidades.
En la guía de práctica clínica del ministerio de saludo colombiano se sugiere que la estrategia óptima de tamización para cáncer colorrectal en la población colombiana a riesgo promedio sea sangre oculta en materia fecal inmunoquímica cada dos años o colonoscopia cada diez años, cuando ésta se encuentre disponible.
Tamizaje para el cáncer de pulmón
Para el cáncer de pulmón, la Sociedad Americana del Cáncer recomienda considerar cribado para fumadores saludables de más de 30 paquetes año, entre los 55 y 74 años de edad con tomografía computada helicoidal con baja irradiación. Para efectos de esta recomendación, se consideran también candidatos a los exfumadores que cesaron su tabaquismo dentro de los últimos 15 años. La guía es muy particular en especificar que el cribado debe realizarse en el marco de programas de alta calidad en la detección precoz y tratamiento del cáncer de pulmón. También deben explicarse muy bien los alcances y limitaciones del test. El cribado para cáncer de pulmón no es una alternativa a la cese del tabaquismo. Este último debe ser enfatizado continuamente. El Ministerio de Salud de Colombia no ha elaborado guía de práctica clínica para cáncer de pulmón.
Tamizaje para el cáncer de próstata
La Sociedad Americana del Cáncer recomienda que los hombres tomen una decisión informada acerca de si deben someterse a una prueba de cáncer de próstata. La investigación aún no ha demostrado que los beneficios potenciales de las pruebas superan los daños de las pruebas y el tratamiento. Creemos que los hombres no deben someterse a una prueba sin primero entender lo que sabemos y no sabemos de los riesgos y los posibles beneficios de las pruebas y el tratamiento.
A partir de la edad de 50 años, los hombres deben discutir con su médico acerca de los pros y los contras de las pruebas para que puedan decidir si la prueba es la opción correcta para ellos. Si el individuo es afroamericano o tiene un padre o un hermano que tuvo cáncer de próstata antes de los 65 años, debería hablar con su médico a partir de los 45 años. Si decide hacerse la prueba, debe hacerse un antígeno específico de próstata en sangre con o sin un examen rectal. La frecuencia de la prueba dependerá del nivel de su antígeno específico de próstata. El cribado se suspende cuando la expectativa de vida sea menor de 10 años.
La guía de práctica clínica del ministerio de salud colombiano estipula sobre el cribado para cáncer de próstata lo siguiente, y abro comillas: No se recomienda la detección temprana organizada poblacional en cáncer de próstata. Se recomienda la detección temprana de oportunidad como estrategia de detección temprana del cáncer de próstata en hombres mayores de 50 años, asintomáticos, que acudan a consulta médica por diferentes causas. Si se realiza tamización de oportunidad debe hacerse con antígeno específico de próstata y tacto rectal en una frecuencia no inferior a 5 años y previa explicación de los potenciales riesgos y beneficios para el paciente, promoviendo una toma de decisiones concertada. En los pacientes en quienes se registre un primer nivel de antígeno prostático alterado acorde con la edad, en presencia de tacto rectal normal, se recomienda la repetición de la prueba en el curso de los siguientes seis meses. Cierro comillas.
Como se puede apreciar, existen diferencias en las recomendaciones específicas entre las dos autoridades. Sin embargo, las distancias parecen mayores de lo que realmente son. Tanto la Sociedad Americana del Cáncer como el ministerio de salud de Colombia recomiendan tamizaje para cáncer de mama, cáncer de cérvix uterino, y cáncer de colon y recto. Las diferencias fundamentales son más en el cómo que en el qué. Ambas autoridades se han distanciado del tamizaje rutinario para cáncer de próstata debido a que los estudios no demuestran un beneficio contundente con su adopción. La infraestructura necesaria para la adopción de tamizaje de fumadores para cáncer de pulmón es tan costosa que la hace una opción para sólo las sociedades más opulentas.
Clase 5 - Cáncer metastásico de primario desconocido (CUPS)
En algo así como el 10% de los pacientes con cáncer, el sitio primario no es conocido. En otros, el primario está relativamente oculto pero se logra identificar si utilizamos las herramientas que nos da esta clase.
Recomiendo la revisión que publicó Varadhachary y Raber en el New England Journal of Medicine en 2014 de donde extraje este episodio del podcast (Varadhachary, G. R., & Raber, M. N. (2014). Cancer of Unknown Primary Site. New England Journal of Medicine, 371(8), 757–765. https://doi.org/10.1056/NEJMra1303917). También agradezco al doctor Daniel González quien ha impartido esta clase en los últimos semestres del curso.
Se define como cáncer de sitio primario desconocido o CUPS por sus siglas en inglés como un grupo heterogéneo de cánceres para los que el sitio de origen anatómico permanece oculto pese a investigaciones detalladas. La emergencia de poderosas herramientas en imágenes, inmunohistoquímica y perfiles genéticos influye en el enfoque de manejo.
En el pasado, se consideraba que todos los CUPS tenían algo en común, y que eso los convertía en una especie de enfermedad aparte. La inmunohistoquímica y los estudios moleculares más profundos han replanteado este concepto. Actualmente se considera que los CUPS conservan huellas de su sitio de origen, y la identificación de esas huellas son claves para el diseño de terapia individualizada.
Evaluación Clínica
Imágenes convencionales
Para pacientes con CUPs se debe realizar un TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastado. Se debe realizar RM de mama en mujeres con adenocarcinoma metastásico en la axila con ecografía mamaria y mamografía negativas. Se deben realizar exámenes invasivos como broncoscopias o endoscopias en pacientes con síntomas que apunten a estos sitios primarios, o si el análisis patológico sugiere alguno de estos sitios primarios como probable.
PET-CT
Se recomienda practicar PET-CT en pacientes con disfunción renal o con alergia al medio de contraste yodado. También se recomienda PET-CT en pacientes con carcinoma escamocelular metastásico de primario desconocido de cabeza y cuello, llamado CUPS cervical. En estos últimos, también se recomienda la realización de panendoscopia como broncoscopia, laringoscopia y endoscopia digestiva superior, así como amigdalectomía bilateral de estadificación. El papel del PET-CT rutinario en CUPS-extracervicales está siendo investigado.
Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales son útiles para el diagnóstico de unos pocos CUPS. Para resaltar, la medición del antígeno específico de próstata en varones con adenocarcinoma y metástasis óseas osteoblásticas apunta al diagnóstico de cáncer de próstata. La elevación de la fracción beta de la gonadotropina coriónica y la alfa feto proteína en hombres con tumores indiferenciados o pobremente indiferenciados, especialmente si están ubicados en la línea media, sugieren la posibilidad de un carcinoma de células germinales extragonadal. La alfa feto proteína también se eleva en los hepatocarcinomas. Otros marcadores como el Ca 125, Ca 19.9, antígeno carcinoembrionario, Ca 15-3, Ca 27.29, etc son inespecíficos para el diagnóstico, pero pueden ser útiles para el seguimiento terapéutico si están elevados.
Patología
Microscopía de luz
Los hallazgos patológicos determinan el manejo, y se debe obtener una biopsia amplia con aguja gruesa (core-needle) para tener material suficiente de estudio. En general, los estudios clínicos de CUPS excluyen tumores no epiteliales como melanoma, sarcomas y tumores linfoides pues cada uno de estos se trataría como la enfermedad metastásica de la entidad respectiva. Las series muestran que aproximadamente el 60% de los CUPS son adenocarcinomas bien diferenciados, 30% son adenocarcinomas pobremente diferenciados, 5% son tumores epiteliales pobremente diferenciados o no especificables. Aproximadamente 5% son carcinomas escamocelulares. Ya completamos el 100%, pero dejen espacio para algunos pocos pacientes en los que exhiben marcadores neuroendocrinos y otros subtipos raros.
Inmunohistoquímica
En la actualidad, se considera que la inmunohistoquímica puede ser útil para el diseño del tratamiento en pacientes con CUPS. La positividad para inmunohostoquímica para el antígeno específico de próstata es muy útil para establecer el diagnóstico de cáncer de próstata metastásico en pacientes con CUPS. La positividad de TTF1 y CK7 sugieren cáncer de pulmón. La positividad de CK20 y CDX2 con negatividad del CK7 sugieren cáncer del tracto gastrointestinal inferior. La positividad para la proteína quística de la mama, mamoglobina y CK7 sugieren un origen mamario. Incorporando los hallazgos de la inmunohistoquímica, se logra esclarecer el diagnóstico en aproximadamente el 25% de los CUPS.
Las anteriores estrategias están disponibles en Colombia. A continuación se discuten investigaciones que se realizan en otras partes del mundo pero que no están disponibles en el país en forma rutinaria.
Perfil molecular del tejido de origen
Los estudios moleculares basados en los perfiles de expresión de RNA mensajeros y micro RNAs permiten la identificación de los sitios putativos de origen del tumor en hasta el 70% de los CUPS en pequeños estudios clínicos. Estos estudios son particularmente útiles en la identificación de tumores de origen potencial biliar y urotelial, no sospechados por otras modalidades diagnósticas. La incorporación de estos perfiles permite refinar el diagnóstico obtenido por otros métodos en forma sustancial, y es costo efectivo en los Estados Unidos.
Tratamiento en la era genómica
En general, los CUPS se tratan como una entidad aparte con quimioterapias basadas en platino, con respuestas de 25 a 35%, supervivencias medianas de 6-16 meses. Los pacientes con metástasis nodales, pleurales y peritoneales sobreviven un poco más que los que tienen metástasis viscerales. Son factores de mal pronóstico: mal desempeño, albúmina baja, deshidrogenasa láctica alta, y la presencia de mútiples sitios de metástasis.
Los subgrupos de CUPS con pronóstico favorable son aquellos en los que la preponderancia de la evidencia clínica, laboratorio y patológica orienta a un sitios específico de origen. Estos incluyen: adenoccarcinoma metastásico a la axila en mujeres, que sugiere cáncer de mama como sitio primario, y se benefician del tratamiento, comillas, específico, cierro comillas. CUPS-cervical que se trata como cáncer de cabeza y cuello. Cáncer papilar o seroso en abdomen o pelvis en mujeres que se trata como cáncer de ovario. Tumores nodales pobremente diferencidos en hombres jóvenes que sugieren un tumor germinal extragonadal. De igual forma, exhiben supervivencias comparativamente largas los pacientes con tumores neuroendocrinos de bajo grado metastásicos, así como las metástasis aisladas de primario desconocido que son susceptibles de tratamiento quirúrgico o de radioterapia definitiva (enfermedad oligometastásica). Algunos consideran que los carcinomas escamocelulares de ganglios inguinales también pueden ser de buen pronóstico pero su origen puede ser ginecológico, genitourinario o anal.
Para otros subgrupos de CUPS se puede orientar el manejo con la inmunohistoquímica. Por ejemplo, es razonable considerar tratamiento con esquemas de cáncer de pulmón si hay positividad del TTF1 y CK7; considerar tratamientos para cáncer de colon si CDX2 y CK20 positivos; y considerar tratamientos para cáncer de mama si el perfil de inmunohistoquímica así lo sugiere. Ya vimos que la positividad de PSA en sangre o en inmunohistoquímica es muy útil para orientar el manejo a cáncer de próstata metastásico. Para el resto, la mayoría de los pacientes con CUPS, se administra quimioterapia basada en platino. En mi opinión personal - y es sólo eso - he notado que este grupo de pacientes en Colombia me responden mejor a esquemas con platino + gemcitabina si son hombres como si el origen fuera biliar. En mujeres, considero que responden mejor a esquemas con platino + paclitaxel. Pero esto no es científico, es sólo mi intuición.
Clase 6 - Clasificación de TNM en cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La clasificación por etapas del cáncer de pulmón es de especial importancia para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, o NSCLC por sus siglas en inglés.
Como decía, la clasificación por etapas que utilizamos en 2017 se basa en la versión 8 del TNM.
Iniciemos con la clasificación del T.
De resaltar, se consideran T1 los tumores de hasta 3 cm de diámetro, T2 los tumores de más de 3 centímetros hasta los 5 cm. En T3 se incluyen los tumores mayores de 5 cm de diámetro hasta los 7 cm, o los tumores que invaden tejidos vecinos que no son vitales, como la parrilla costal, el nervio frénico, el pericardio parietal, otros nódulos pulmonares ubicados en el mismo lóbulo donde se encuentra el primario. En T4 se incluyen los tumores de más de 7 cm. En T4 también se incluyen aquellos tumores primarios que invaden estructuras vecinas como el músculo diafragma, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulos tumorales en otros lóbulos pulmonares ipsilaterales al tumor primario.
Como pueden apreciar, existen criterios de tamaño para separar cada uno de los T en el TNM. Sin embargo, pero existen criterios para adjudicar el T3 o T4 que no son basados en el tamaño. Si ustedes los analizan, podrán encontrar que la intención con esta distinción es separar los que son potencialmente operables de los que definitivamente son inoperables. Me explico, un paciente con disfonía, tiene compromiso del nervio laríngeo recurrente que abraza el cayado aórtico. Por lo anterior, sabemos que el tumor está invadiendo el mediastino y que una resección completa obligaría a la extirpación de estructuras vitales como la aorta para poder obtener márgenes libres de enfermedad. Lo mismo pasa cuando hay compromiso de los grandes vasos, el corazón, el esófago, estructuras mediastinales o la tráquea. Por otro lado, cuando el compromiso a otros órganos por contigüidad incluye estructuras que se pueden resecar como la parrlla costa, el pericardio parietal, el nervio frénico, etc, podemos adjudicarle un T3 que, en sí mismo, no necesariamente descarta un manejo quirúrgico potencial. Por supuesto que en la práctica diaria se individualiza el manejo y existen situaciones de enfermedad T3 no resecable y, ocasionalmente, enfermedad T4 resecable, pero son más la excepción que la regla.
Sigamos con la clasificación del N.
La clasificación N del TNM continúa siendo simple: N0 significa que no hay evidencia de compromiso ganglionar regional. Los N1 tienen metástasis a ganglios linfáticos peribronquiales o hiliaries ipsilaterales, u otros gangliios intrapulmonares, incluyendo aquellos ganglios intrapulmonares comprometidos por extensión directa por el tumor primario. Cuando hay compromiso ganglionar mediastinal ipsilateral o subcarinal se considera N2. Cuando hay compromiso de ganglios linfáticos mediastinales o hiliares contralaterales se clasifican como N3. También se clasifican como N3 las metástasis a ganglios escalenos, supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.
Terminemos el TNM con la clasificación de M.
La M del TNM se refiere a las metástasis a distancia. De nuevo, M0 significa que no hay evidencia de metástasis. Cuando hay metástasis, se clasifica como M1. Existen 3 subrupos de M1 con pronóstico distinto. Las M1a se refieren a metástasis tumorales en pulmón contralateral, compromiso tumoral de pleura o pericardio, o derrames pleurales o pericárdicos malignos. En general, se puede decir que cuando la metástasis está confinada al tórax, está es M1a. Se denominan M1b cuando hay sólo una metástasis extratorácia aislada. Se denomina M1c cuando hay múltiples metástasis extratorácicas.
Clasificación por Etapas
Una vez adjudicados el respectivo T, N y M, se procede a la clasificación por etapas. Como estrategia pedagógica voy a resaltar algunos puntos importantes de atrás para adelante, pues es más fácil.
Empecemos con los estadíos IV que es sinónimo de enfermedad metastásica. Se clasifican como etapa IVb todos los pacientes con múltiples metástasis extratorácicas, es decir los M1c. Se clasifican como etapa IVa todos los demás M1, es decir los M1a y M1b. Hasta ahí, vamos bien. Unos pocos pacientes presentan con lo que hoy denominamos enfermedad oligometastásica en donde tanto el primario como las pocas metástasis pueden ser tratadas, todas y cada una de ellas, con terapias ablativas como cirugía y radioterapia. En estos pocos, hay evidencia de que el tratamientos con estas estragias pueden obtener supervivencias a largo plazo muy superiores a las terapias sistémicas paliativas que son la que tenemos que utilizar en los pacientes restantes con enfermedad metastásica. La mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica, presentan con compromiso tumoral que no es tributario a terapia ablativa. Para estos, el manejo se basa en terapia sistémica con intención paliativa. Es en estos pacientes en los que es esencial establecer si existen mutaciones accionables como la mutación del EGFR, del ALK/EML4, ROS1, etc. Pues los pacientes con estas mutaciones pueden recibir terapia sistémica dirigida a estas dianas moleculares, y en general, obtienen una supervivencia comparativamente larga en comparación de los pacientes que no tienen la mutación o que si la tienen no se le administró su tratamiento específico. Para los pacientes con enfermedad metastásica que NO son oligometastásicos, ni tienen mutaciones accionables, con buen desempeño, se recomienda quimioterapia basada en platino con intención paliativa.
El pronóstico de los pacientes con estadío IV es sombrío con supervivencias medianas de 3-4 meses con mejor terapia de soporte, de aproximadamente 1 año con quimioterapias basadas en platino, de aproximadamente 2-4 años en pacientes con mutaciones accionables como EGFR y ALK/EML4 que reciben terapia dirigida como parte de su tratamiento. Aproximadamente 30% de los pacientes con enfermedad oligometastásica tratada con terapias ablativas viven más de 5 años.
Sigamos con los estadíos III.
A los estadíos III los llamamos localmente avanzados y se subdividen a A, B y C. Sigamos con nuestro viaje de mayor compromiso a menor, al revés que también nos sirve para los estadíos III.
IIIB y IIIC
Se clasifican como IIIC todos los que tienen N3 con un T3 o T4. Recordemos que los N3 son los que tienen compromiso ganglionar mediastinal contralateral, supraclaviculares o escalenos. Cuando hay tan extenso compromiso ganglionar, los tumores primarios son mayores de 5 cm, o comprometen estructuras extrapulmonares regionales. Ocasionalmente, nos encontramos con pacientes con clasificación N3 que tienen tumores primarios T1 o T2. Estos se clasifican como etapa IIIB. También se clasifican como etapa IIIB los pacientes N2 cuando la clasificación T es T3 o T4. Ya sé, esto es confuso, pero así es. Es de suma importancia establecer si un paciente es estadío IIIC o IIIB pues estos pacientes rara vez son suceptibles a manejo quirúrgico de su cáncer de pulmón sino que su tratamiento pivotea sobre quimiorradioterapia concomitante.
Los estadíos IIIA son pacientes sin evidencia de metástasis - M0 - que se agrupan en algunos de estos Ts y Ns: T4N0, T4N1, T3N1, T2N2, T1N2. En algunas oportunidades, se establece que es un estadío IIIA luego de una cirugía cuando se consideraba que eran estadíos más tempranos en la evaluación preoperatoria. Se llaman los estadíos IIIA no anticipados. Estos pacientes deben recibir quimioterapia adyuvante basados en cisplatino, y existen dudas de si deben recibir radioterapia adyuvante también. El estudio LungART nos va a responder esta pregunta en un futuro.
Otros pacientes con estadío IIIA pueden ser operados. Para estos pacientes se puede hacer la cirugía después de quimioterapia basada en platino, o después de quimiorradioterapia concomitante. Los pacientes con etapa IIIA que no pueden ser tratados con cirugía, reciben tratamiento con quimiorradioterapia definitiva como los otros pacientes estadíos III.
Podemos apreciar que la quimiorradioterapia concomitante es una forma importante de tratamiento para la mayoría de los pacientes estadío III. En ésta, se administran varias semanas de radioterapia con la administración concomitante de cisplatino y etopósido.
Con respecto al pronóstico, podemos decir que los pacientes con estadío III tratados con quimiorradioterapia definitiva tienen una supervivencia mediana de unos 2 años. Sin embargo, con los avances en la genotipificación y el manejo de enfermedad metastásica hemos visto que su pronóstico parece haber mejorado un poco en los últimos años. De todas maneras, la inmensa mayoría de estos pacientes van a sucumbir a su enfermedad neoplásica.
Etapas I y II.
Las etapas I y II también tienen considerable granularidad, pero esta es menos importante desde el punto de vista de la asignación de tratamiento, pues estos pacientes pueden ser, mientras no tengan comorbilidades que la limiten, tributarios a cirugía. De resaltar, se consideran estadíos IIB los T3 N0, también se consideran IIB cualquier T2 o T1 que sea N1. El estándard de tratamiento para los estadíos IIB es cirugía con criterio oncológico que sería una lobectomía o pneumonectomía con vaciamiento ganglionar mediastinal. Posteriormente, se recomienda quimioterapia adyuvante basada en platino. La radioterapia postoperatoria en este grupo de pacientes es objeto de controversia. En mi grupo se le ofrece a todos los N1, y a quienes tienen márgenes quirúrgicos comprometidos por tumor, o “estrechos”, definido con laxitud.
La etapa IIA sólo incluye los tumores de más de 4 cm, hasta 5 cm, sin compromiso ganglionar regional. Es decir los T2b N0 M0. Este subgrupo también se trata con cirugía con criterio oncológico, seguido por quimioterapia adyuvante basada en platino.
Con respecto a la quimioterapia adyuvante que se utiliza en pacientes con estadíos II y IIIA no anticipados, la evidencia más robusta sale de estudios que incluyeron unos 4 meses de cisplatino + vinorelbina.
Los tumores de hasta 4 cm, o sea los T1 y T2a, N0, se son estadíos I. También hay Ia y Ib, pero tiene sólo valor pronóstico, pero se tratan de igual manera con cirugía exclusiva, sin quimioterapia, ni radioterapias adyuvante. Las resecciones sublobares se pueden considerar en aquellos pacientes cuya anormalidad exclusiva es opacidad en vidrio esmerilado o carcinoma in-situ. Para todos los demás, se recomienda al menos una lobectomía con vaciamiento ganglionar mediastinal.
Las etapas I y II se consideran enfermedad, comillas, temprana, cierro comillas. Y digo comillas porque aún el cáncer de pulmón de células no pequeñas de mejor estadío, es decir el T1 N0 M0, tiene una probabilidad mayor del 50% de fallecer por su enfermedad.
Como agregado, se considera que menos del 15% de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas van a estar vivos 5 años después del diagnóstico.